尼扎替丁性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
尼扎替丁是由美國禮來公司研發(fā)成功的一種抑制胃酸分泌藥，1987年美國首先上市，商品名愛希。尼扎替丁為強效H2受體拮抗藥，作用于胃酸分泌細胞，阻斷胃酸形成并能使基礎(chǔ)胃酸降低，亦可抑制食品和化學(xué)刺激所致的胃酸分泌，如胃泌素和乙酰膽堿。作用強度類似雷尼替丁，優(yōu)于西咪替丁。臨床研究表明，本品能顯著的抑制夜間胃酸分泌達10h。本藥在正常狀態(tài)下，不影響胃液中的胃蛋白酶活性，但可影響分泌量。無抗男性激素作用。對心血管神經(jīng)及內(nèi)分泌糸統(tǒng)無不良反應(yīng)，也不影響肝臟細胞色素P450氧化酶活性?？诜蘸?，生物利用度大于90%。PBP為30%，另有30%與細胞結(jié)合。t1/2約1.3h。用藥后16h內(nèi)90%～100%從尿中排出，其中65%～75%為原形藥物，6%為N2—氧化物、8%為N2—單去甲基化物，唾液中濃度為血漿中的1/3。腎衰竭患者的消除半衰期約7h。肝功能輕、中度損傷，不影響本品的代謝。
【適應(yīng)癥】適用于治療胃、十二指腸潰瘍、胃食管反流性疾病及預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)。
【用法與用量】口服：胃、十二指腸潰瘍，睡前單次服300mg，療程4～8周，也可早、晚各服1次，每次150mg；治療十二指腸潰瘍維持劑量為每晚150mg；治療胃食管反流病，每次150mg，每日2次，療程應(yīng)大于12周；預(yù)防十二指腸潰瘍，臨睡前1次150mg。
圖1為尼扎替丁結(jié)構(gòu)式。
H2受體拮抗劑是一類有效的胃酸分泌抑制劑。目前已進入臨床使用的有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、羅沙替丁等。這類藥物競爭性地抑制組織胺與壁細胞的H2受體的結(jié)合，從而降低細胞內(nèi)的cAMP水平及胃酸分泌。H2受體拮抗劑可抑制基礎(chǔ)及夜間的胃酸分泌，但對進食刺激引起的胃酸分泌無抑制作用。每日使用2次～4次H2受體拮抗劑可以使夜間胃內(nèi)pH值明顯升高，但對白天的pH值僅有中度的影響。對無并發(fā)癥的消化性潰瘍患者，每日服用兩次和每日一次睡前服用的療效是相同的。對急性期的消化性潰瘍患者推薦劑量為(每日一次睡前)：西咪替丁800mg，雷尼替丁及尼扎替丁300mg，法莫替丁40mg。潰瘍癥狀通常于2周內(nèi)完全緩解，6周～8周療程時十二指腸潰瘍愈合率為85%～90%。胃潰瘍的愈合較十二指腸潰瘍晚2周～4周，但療程延至8周時多數(shù)均可愈合。
患者對H2受體拮抗劑的耐受性較好，很少出現(xiàn)嚴重的副作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀如頭痛、精神錯亂及嗜睡的發(fā)生率約為1%，特別是靜脈輸注時。西咪替丁可以抑制肝臟的P450藥物代謝，使華法林、茶堿、利多卡因和苯妥英的血清濃度發(fā)生變化。雷尼替丁結(jié)合P450的能力是西咪替丁的十分之一，而法莫替丁及尼扎替丁的作用也很輕微。西咪替丁可以抑制雌二醇和睪酸二酮的代謝，可導(dǎo)致男性乳房女性化及陽痿，特別多見于大劑量治療時。
尼扎替丁在治療消化性潰瘍病方面的價值可與雷尼替丁和甲氰咪胍的相比擬。每日1次或2次給藥通常在8周內(nèi)治愈十二指腸潰瘍；每日單次劑量預(yù)防復(fù)發(fā)(Bianchi-Porro和Keohane，1987；Stern，1988)。尼扎替丁在治療胃潰瘍中的效果與其他H2受體阻斷藥的似相仿，然而很少可提供的資料。對反流性食管炎，Zollinger-Ellison綜合征，及其他消化性潰瘍疾病，它的效果可望與雷尼替丁的相等，但尚需臨床研究證實。
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這一藥物被很好耐受。曾注意到一些輕微的胃腸道不良反應(yīng)。在臨床試驗期間，在少數(shù)病人身上見到的血清尿酸水平和轉(zhuǎn)氨酶水平的升高在臨床上并不明顯。與其他H2受體拮抗藥相似，應(yīng)用尼扎替丁潛在的肝毒性低。對白鼠應(yīng)用大劑量曾產(chǎn)生抗雄激素作用，但這種作用并未在應(yīng)用治療劑量的臨床試驗中見到過(Stern，1988)。尼扎替丁被歸入FDA妊娠C類。
1.本品可升高胃液pH，增加咪達唑侖的吸收，兩者合用時應(yīng)謹慎。
2.本品與頭孢布騰合用，可增加后者發(fā)生不良反應(yīng)(如惡心、腹瀉、頭痛)的危險。
3.本品與頭孢妥侖合用，可降低后者的血藥濃度。
4.本品可升高胃液pH，使頭孢泊肟和地拉夫定的吸收減少。
5.本品可減少伊曲康唑的吸收，降低其療效，兩者合用時，后者應(yīng)用可樂飲料送服。
1. 對本品過敏者禁用，肝腎功能不良者、孕婦、哺乳期婦女及兒童慎用。
2. 使用本品可掩蓋胃癌癥狀，并可使尿膽素原測定呈假陽性。
化學(xué)性質(zhì)
從乙醇-乙酸乙酯結(jié)晶，熔點130～132℃。UV最大吸收(甲醇)：240,325nm(ε8400，19600)；(水)：260，314nm(ε11820，15790)。pKal 2.1：pKa2 6.8。分配系數(shù)(辛醇/水)：0.3(pH=7.4)。易溶于氯仿，溶于甲醇，略溶于水或緩沖溶液，微溶于乙酸乙酯或異丙醇，實際上不溶于苯、二乙醚或辛醇。溶解度(mg/ml)：氯仿＞100.0，甲醇50.0～100.0，水10.0～33.3，異丙醇3.33～5.0，乙酸乙酯1.0-2.0，苯、乙醚和辛醇＜0.5。急性毒性LD
50小鼠，大鼠(mg/kg)：265，＞300靜脈注射；1685，1680口服。
用途
H2受體阻斷劑。用于活動性十二指腸潰瘍、良性胃潰瘍、活動性十二指腸潰瘍愈合后進行預(yù)防。
用途
用于治療活動性十二指腸潰瘍和良性潰瘍藥
用途
用于活動性十二指腸潰瘍和良性潰瘍藥。
生產(chǎn)方法
硝基甲烷和二硫化碳在無水乙醇中，在33-35℃滴加氫氧化鉀的乙醇溶液，反應(yīng)結(jié)束后抽濾；得到的紅色固體懸浮于甲醇中，在25℃滴加碘甲烷，并繼續(xù)反應(yīng)，得到的黃色粗品用環(huán)己酮重結(jié)晶，得金黃色針狀結(jié)晶的1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯，收率68%。然后和半胱胺鹽酸鹽及氫氧化鉀在乙醇和水的混合液中，回流得橘紅色的2-硝基亞甲基-1，3-噻唑烷結(jié)晶，收率65%。再和33%的甲胺乙醇溶液，于室溫下反應(yīng)，得N-(2-巰乙基)-N’-甲基-2-硝基-1，l-乙烯二胺，收率85%。
33%二甲胺水溶液和亞硫酸氫鈉、36%甲醛及水一起攪拌。加入氰化鉀，繼續(xù)反應(yīng)得二甲胺基乙腈，沸點34-38℃/2.7kPa，收率83.6%。再和無水吡啶、無水三乙胺和無水甲醇混合，通人硫化氫，在80℃加熱后，再室溫放置，可得二甲胺基硫代乙酰胺，收率35%。然后在-5℃，將其加入1，3-二氯丙酮的丙酮溶液，反應(yīng)得2-二甲胺基甲基-4-氯甲基-4-羥基噻唑啉，收率72%。將其溶于1，2-二氯乙烷中，在室溫下滴加氯化亞砜的二氯乙烷溶液，室溫反應(yīng)后，再在40℃反應(yīng)，可得2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽，收率62%。最后和N-(2-巰乙基)-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，得尼扎替丁，用甲醇-醋酸乙酯重結(jié)晶，熔點129-132℃，收率52%。
尼扎替丁
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