鹽酸特比萘芬性質(zhì)、用途與生產(chǎn)工藝
鹽酸特比萘芬是一種丙烯胺類皮膚科用廣譜抗真菌藥物。上世紀(jì)80年代由瑞士諾華制藥研制成功，
1991年首次在英國上市。1996年被美國FDA批準(zhǔn)為OTC藥品，同年在美國上市。目前，在全球90多個(gè)國家銷售。能特異性
地?cái)嚁_真菌固醇的晚期生物分解，選擇性地抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶的活性，使真菌細(xì)胞膜構(gòu)成進(jìn)程中的角鯊烯環(huán)氧
化反響受阻，從而到達(dá)殺滅或抑制真菌的作用。適用于治療皮膚念珠菌病、如手癬、足癬、股癬、體癬及花斑癬，也是
治療灰指甲的最好的藥物。
2000年鹽酸特比萘芬進(jìn)入了國家公布的第一批OTC目錄。該產(chǎn)品屬于抗真菌類藥，它對(duì)
淺部真菌感染作用較強(qiáng)，外用可以治愈絕大部分皮膚真菌病。
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道單次口服鹽酸特比萘芬250mg，用藥后2小時(shí)內(nèi)，血漿濃度峰值達(dá)0.97μｇ/ml.本品吸收半衰期為0.8小時(shí)，
散布半衰期為4.6小時(shí)，其生物應(yīng)用度略受進(jìn)食影響，但不用作劑量調(diào)整。藥物與血漿蛋白的結(jié)合率為99%，并能迅速經(jīng)
真皮層彌散并集中在親脂的角質(zhì)層。鹽酸特比萘芬也可散布在皮膚中，因而，在毛囊、頭發(fā)與多層脂的皮膚中可達(dá)相當(dāng)
高的濃度。在醫(yī)治最后的幾周，鹽酸特比萘芬即可進(jìn)入甲板中。本品生物轉(zhuǎn)化后的代謝物無抗真菌的活性，它們次要從
尿中排出。其消弭半衰期為17小時(shí)，在體內(nèi)無蓄積作用，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度不受年齡的影響。但肝、腎功用不全者的鹽酸
特比萘芬消弭率能夠降低，從而招致血藥濃度降低。
1.由毛癬菌（白色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)癬菌和紫色毛癬菌等）、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌等惹起
的皮膚、頭發(fā)和甲的感染。
2.各種癬?。w癬、股癬、手足癬和頭癬等）以及由念珠菌（白色念珠菌等）惹起的皮膚酵母菌感染。
3.由發(fā)霉菌惹起的甲癬（甲真菌感染）。
局部外用:取適量涂于患處及其周圍，每日1-2次。體癬連用2-4周，手足癬，花斑癬連用4-6周。
口服:成人每次0.25克，每日一次，療程如下：
皮膚感染的療程：手足癬[趾（指）間型和跖型]：2～6周；體癬、股癬：2～4周；
皮膚念珠菌病：2～4周。在真菌學(xué)治愈幾周，才可見到皮膚外觀完全正常以及感染癥消失。
頭發(fā)和頭皮感染的療程：頭癬：4周，頭癬多數(shù)發(fā)生于兒童。
甲癬：絕大多數(shù)患者的療程為6周～3個(gè)月。其中的年青患者因甲生長正常而能縮短療程，故除姆指（趾）甲外，小于3個(gè)
月的治療可能已足夠。
在其它病例中，療程通常只需3個(gè)月。某些患者，特別是那些大拇指（趾）甲感染的患者，可能需6個(gè)月或更長的時(shí)間。
在第一周治療中見到甲生長緩慢大患者，其療程可能需超過3個(gè)月。在真菌學(xué)治愈和停止治療后幾個(gè)月，可看到病情繼續(xù)
好轉(zhuǎn)至甲板外觀完全正常，這是因?yàn)榻】档募捉M織生長需要時(shí)間。
鹽酸特比萘芬主要有胃腸道反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)兩種，發(fā)生率分別為4.9%和2.3%，其他少見不良反應(yīng)還有味覺喪失、肝功異常、視覺異常、中性粒細(xì)胞減少及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、眩暈和感覺異常等。有報(bào)道口服特比萘芬可致固定型藥疹、多形紅斑、蕁麻疹樣和濕疹樣皮疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病、瘙癢，斑禿等，尤其是口服特比萘芬引起急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病?？v觀國內(nèi)外有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，幾乎皆為口服鹽酸特比萘芬引起的，外用鹽酸特比萘芬引起不良反應(yīng)的報(bào)道較少。針對(duì)口服鹽酸特比萘芬有可能出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)的情況，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了眾多的研究。研究表明，口服鹽酸特比萘芬引起較嚴(yán)重不良反應(yīng)的為肝損害，然而鹽酸特比萘芬致肝損害的發(fā)生率卻較低。
1.鹽酸特比萘芬粗品的合成：
向100ml三口反應(yīng)瓶中加入12.5ml純化水，碳酸鉀(4.06g，29.2mmol)，攪拌溶解后加入N-甲基萘甲胺(5.01g,29.2mmol)，再加入1-氯-6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔(4.57g,29.2mmol)，升溫至80℃反應(yīng)，4小時(shí)后，冷卻至室溫，加入25ml乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯相后冷卻至0-10℃，滴加6N的鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至1，攪拌1-2h，過濾，濾餅于70℃下真空干燥4h得鹽酸特比萘芬粗品(8.51g，收率：89％)；
2.鹽酸特比萘芬粗品的純化：
向250ml單口瓶中加入鹽酸特比萘芬粗品(8.51g，26.8mmol)，純化水106ml，加熱回流至溶清，自然冷卻至室溫后，冰浴冷卻至0-10℃，攪拌1h，過濾，濾餅70℃真空干燥3h得鹽酸特比萘芬成品(7.66g，純度99.988％，收率90％)。
3.鹽酸特比萘芬優(yōu)化合成步驟及途徑：
以 6,6- 二甲 基 -3- 羥基 -4- 炔 -1- 庚烯（2）為起始原料，在二氯甲烷和三乙胺的體系中與 4- 甲
基苯磺酰氯 ( TsCl) 反應(yīng)，得到中間體 (E)-6,6- 二
甲基 -2- 庚烯 -4- 炔 -1-(4- 甲基苯磺酸酯 )(3)，中間體( E ∶ Z ≈ 40 ∶ 1)，收率 85％，隨后將
3 與 N- 甲
基 -1- 萘甲胺 (4) 發(fā)生縮合反應(yīng)得到終產(chǎn)物 1，純度 99.6％。
[1]蔡基瑋,楊康,劉通,等.鹽酸特比萘芬的合成工藝優(yōu)化[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2020,51(07):834-836.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2020.07.005.
化學(xué)性質(zhì)
白色至類白色結(jié)晶粉末。熔點(diǎn)204-208℃。
用途
鹽酸特比萘芬是一種具有廣譜抗真菌活性的丙烯胺類藥物，對(duì)于由真菌引起的腳氣、灰指甲、體癬、股癬、花斑癬等有顯著的療效，也可用于支氣管哮喘、喘息性支氣管炎和肺氣腫等。
鹽酸特比萘芬
上下游產(chǎn)品信息
上游原料
下游產(chǎn)品