背景及概述[1]
雙歧桿菌（Bifidobacterium）是法國(guó)巴斯德研究 院的Tissier在1899年首先在母乳喂養(yǎng)的健康嬰兒糞便中發(fā)現(xiàn)并分離出來(lái)的專(zhuān)性厭氧菌。根據(jù)雙歧桿菌獨(dú)有的形態(tài)，Tissier命名為雙歧芽孢桿菌，并于1924年設(shè)置了雙歧桿菌屬。Mitsuok等根據(jù)糖代謝和血清實(shí)驗(yàn)將雙歧桿菌劃分為16個(gè)種，隨后又有多個(gè)新的 種被發(fā)現(xiàn)。到目前為止，已鑒別和發(fā)表的雙歧桿菌共有34種，其中13種來(lái)源于人、15種來(lái)源于其他溫血?jiǎng)游铩?種來(lái)源于蜜蜂、2種來(lái)源于廢水、1種從乳制品中分離。雙歧桿菌是健康動(dòng)物腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌種，其數(shù)量隨年齡變化呈動(dòng)態(tài)變化優(yōu)勢(shì)，其變化與機(jī)體內(nèi)許多生理病理變化關(guān)系密切。雙歧桿菌被認(rèn)為是人類(lèi)和其他溫血?jiǎng)游锇ǚ雌c動(dòng)物腸道中的關(guān)鍵微生物屬，也是眾所周知的一種腸道益生菌。目前，雙歧桿菌已經(jīng)成為人體健康的重要指標(biāo)之一，有關(guān)雙歧桿菌的微生態(tài)制劑的研究成為一大熱點(diǎn)，并廣泛應(yīng)用于食品、保健和醫(yī)療等領(lǐng)域。有關(guān)雙歧桿菌調(diào)節(jié)腸道菌群、抗腫瘤、降膽固醇以及延緩衰老的功能性研究更是國(guó)內(nèi)外科研人員致力研究的重點(diǎn)。
產(chǎn)品
生物學(xué)特性[1]
雙歧桿菌在多數(shù)文獻(xiàn)的報(bào)道中屬于是一種嚴(yán)格 厭氧菌，呈革蘭氏陽(yáng)性，染色不規(guī)則，形態(tài)多變，呈現(xiàn)彎曲桿狀、L、V或Y形等多種形態(tài)，而目前也有球形雙歧桿菌的報(bào)道出現(xiàn)，在母乳喂養(yǎng)的羊羔排泄物中發(fā)現(xiàn)假鏈狀雙歧桿菌球狀亞種。最近的研究文獻(xiàn)中也發(fā)現(xiàn)有耐氧雙歧桿菌的存在，Bifidobacterium lactis V9在有氧存在的情況下可以生長(zhǎng)，但菌落極少。生長(zhǎng)特性實(shí)驗(yàn)表明，雙歧桿菌最 適生長(zhǎng)pH為6.5~7.0，最適生長(zhǎng)溫度為38~41℃，低于 25℃或高于46℃均不生長(zhǎng)，在固體培養(yǎng)基上菌落為圓形、微白不透明、表面光滑柔軟、且不易形成菌絲體。 由于雙歧桿菌缺乏醛酶和葡萄糖-6-磷酸脫氨酶，在果糖-6-磷酸解酮酶（F6PPK）作用下水解葡萄糖、果糖，最終產(chǎn)物主要為醋酸和乳酸，此過(guò)程被稱(chēng)為Bifido shunt代謝途徑。F6PPK也成為鑒定雙歧桿菌的一種標(biāo)志性酶類(lèi)。
生理功能[1]
1. 營(yíng)養(yǎng)作用 雙歧桿菌缺少醛酶、葡萄糖，因此 其分解代謝途徑不同于乳酸菌。雙歧桿菌最主要產(chǎn)物主要包括乳酸、乙酸等，可改善機(jī)體 pH 值，促進(jìn) 鐵和維生素 D 的吸收并提高磷、鐵、鈣的利用率；雙 歧桿菌可以通過(guò)磷蛋白磷酸酶分解 α-酪蛋白，促進(jìn)蛋白吸收。臨床上，機(jī)體在缺乏乳糖酶的情況下，攝 入的乳糖或純牛奶不能被消化吸收進(jìn)血液，仍然留在腸道內(nèi)，腸道細(xì)菌就會(huì)在發(fā)酵分解乳糖的過(guò)程中 產(chǎn)生大量氣體，造成腹瀉、胃脹和氣脹等癥狀。動(dòng)物生產(chǎn)過(guò)程中，豆粕為最主要的蛋白來(lái)源，但由于寡糖不易消化，其使用受到一定的限制，主要為棉籽糖、水蘇糖。而雙歧桿菌含有活性較多數(shù)細(xì)菌高的乳糖酶，這種酶能發(fā)酵乳糖產(chǎn)生半乳糖。因此，乳糖酶缺乏者，飲用經(jīng)雙桿菌發(fā)酵的乳制品，既可獲得乳制品中豐富的營(yíng)養(yǎng)，又免受胃腸道病痛之苦。雙歧桿菌 還可從某種程度上提高飼料的轉(zhuǎn)化率，消化宿主體內(nèi)不能消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，增加動(dòng)物體營(yíng)養(yǎng)代謝量。 雙歧桿菌具有營(yíng)養(yǎng)作用，主要是由于其自身可合成多種消化酶、乳糖酶、多種氨基酸及維生素，如纈氨酸、丙氨酸、蘇氨酸和天冬氨酸，維生素 B1、B2、 B6、B12、葉酸及煙酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)；還可以控制維生素分解菌對(duì)宿主體內(nèi)維生素分解，改善機(jī)體代謝功能，增加蛋白質(zhì)的吸收速度，增加氮?dú)獾男罘e量，從根本上改善機(jī)體代謝紊亂現(xiàn)狀。
2. 拮抗作用 研究表明，當(dāng)兩歧雙歧桿菌（S17）與致病性大腸埃希菌、福氏志賀菌、沙門(mén)菌等腸道致病菌共同競(jìng)爭(zhēng)培養(yǎng)時(shí)，對(duì) HeLa 細(xì)胞的黏附能力均明顯下降。雙歧桿菌除與病原菌爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和空間位置外，還可通過(guò)其代謝產(chǎn)物，以及產(chǎn)生抗生素、細(xì)菌素等阻止病原菌的生長(zhǎng)。雙歧桿菌可以阻斷致病菌和毒素的特異性結(jié)合位點(diǎn)，可能是由胞外酶能夠降解腸上皮細(xì)胞表面多糖來(lái)實(shí) 現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，兩岐雙歧桿菌 NCFB 1454 能產(chǎn)生由核糖體合成的具有抑菌蛋白質(zhì) 作用的雙歧菌素，并在對(duì)數(shù)后期開(kāi)始產(chǎn)生，在穩(wěn)定期剛開(kāi)始時(shí)，活力。菌也可以減輕哮喘的氣道炎癥，在降低氣道阻力、減輕氣道炎癥和氣道重塑方面與布地奈德效果相似。 雖然雙歧桿菌對(duì)大部分病原菌具有非常明顯的 拮抗作用，但其作用機(jī)制尚不清楚。雙歧桿菌這種生物拮抗作用機(jī)理，可能是該菌在機(jī)體腸道上皮細(xì) 胞或腸道黏膜的表面形成生物菌膜，通過(guò)加強(qiáng)宿主 免疫力，競(jìng)爭(zhēng)營(yíng)養(yǎng)、抑制致病菌黏附等方式，阻止病原微生物在腸道定植。此外，雙歧桿菌在腸 道生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中能生產(chǎn)出乳酸、丙酮酸和丁酸，可 以導(dǎo)致機(jī)體腸道的氧化還原電勢(shì)和 pH 值均明顯下降，并同時(shí)分泌廣譜抗菌的物質(zhì)，預(yù)防致病菌生長(zhǎng)、繁殖。
3. 通便功能 便秘是指糞便干燥難解或排便次數(shù) 減少。臨床上根據(jù)病因可分為功能性便秘和器質(zhì)性便秘，雙歧桿菌對(duì)功能性的便秘有明顯作用。將乳雙歧桿菌（DN-173010）發(fā)酵酸奶 14 d 后，再讓有便秘癥狀的志愿者服用，便秘癥狀獲得明顯改善。有研究報(bào)道，雙歧桿菌在人體腸道定植數(shù)量 隨人年齡和健康狀態(tài)的變化而改變，母乳喂養(yǎng)兒童腸道中的雙歧桿菌可占腸道總菌數(shù)的 91%，而老 年人的腸道菌群中雙歧桿菌數(shù)量下降較明顯，很多老年人口服雙歧桿菌微生態(tài)制劑可明顯改善因缺乏雙歧桿菌而引發(fā)的便秘。雙歧桿菌具有通便功能，可能是雙歧桿菌的主要代謝產(chǎn)物 pH 為 2. 8 ~ 3 的乳酸、乙酸，使得腸道 pH 值明顯降低，呈酸性，腸道病原菌異常發(fā)酵被控制，腸內(nèi)滲透壓增加，刺激腸道壁，促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)，加快致病菌排出速度，維持正常的腸胃平衡，同時(shí)有水 分由低滲透壓處進(jìn)入高滲透壓處，腸道蠕動(dòng)能力得到恢復(fù)，機(jī)體免疫功能被復(fù)活，功能性便秘等癥狀因此有所緩解。
4. 增強(qiáng)免疫力 雙歧桿菌具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用，主要通過(guò)對(duì)腸道黏膜的刺激，激活腸道黏膜的免 疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生抗體、細(xì)胞因子，進(jìn)而更好地提高腸道黏膜的免疫、抗感染能力。在氣道過(guò)敏的研究中發(fā)現(xiàn)，乳酸雙歧桿菌和鼠李糖桿 菌均可降低血清 OVA 特異性抗體 IgE 和 IgG1 水平。研究表明，服用長(zhǎng)雙歧桿菌可降低哮喘小鼠肺泡灌洗液中細(xì)胞因子 IL-4 和 IL-5 水平，增加肺內(nèi) Treg 細(xì)胞的數(shù)量，并可以抑制 Th2 免疫反應(yīng)。IL-4 和 IL-13 可參與 IgE 和 IgG1 的生成，IL-4、IL-13、IgE、IgG1 的降低均可以減輕過(guò)敏性哮喘的癥狀。研究顯示，短雙歧桿菌可以通過(guò)增加 腸道內(nèi) CD4+ Treg 細(xì)胞數(shù)量，來(lái)增加 IL-10 分泌，維持腸道穩(wěn)態(tài)，減輕腸道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，食物過(guò)敏小鼠口服雙歧桿菌后，IgE和 IL-4 水 平降低，脾臟中 Treg 細(xì)胞和血清 IL-10 水平升高，表 明雙歧桿菌可以抑制過(guò)度 Th2 免疫反應(yīng)，可通過(guò)Treg 的增多來(lái)調(diào)節(jié)免疫平衡。也有研究表明，IL-10 可阻 止效應(yīng)性 T 細(xì)胞的活化，抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒，從而促炎性因子釋放減少，促使抗體 IgE 向 IgA 或 IgG 轉(zhuǎn)變，來(lái)發(fā)揮免疫抑制作用。
5. 抗腫瘤的作用 雙歧桿菌具有抗結(jié)腸癌作用， 可能是通過(guò)影響腸道菌群代謝、提高宿主免疫應(yīng)答；黏附及降解潛在致癌物，預(yù)防腸道癌癥；改變腸 道菌群；產(chǎn)生抗癌抗誘變物質(zhì)；提高宿主的免疫應(yīng)答；影響宿主的生理活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。先將 氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）注射大鼠體內(nèi)， 再用雙歧桿菌喂食后發(fā)現(xiàn)，誘癌蛋白 ras-p21 被抑制表達(dá)，結(jié)腸癌發(fā)生率明顯降低，其原因可能是這種長(zhǎng) 雙歧桿菌通過(guò)對(duì)某些吞噬細(xì)胞的刺激而出現(xiàn)活性因 子，從而發(fā)揮基礎(chǔ)性的作用，根本上阻止腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生，并形成相應(yīng)聚體，徹底殺死腫瘤細(xì)胞，提高 相應(yīng)酶、受體的表達(dá)水平，加快氮?dú)獾暮铣伤俣?，控制?xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。還有研究表明，食用長(zhǎng)雙歧桿 菌凍干培養(yǎng)物可強(qiáng)烈抑制偶氮還原酶誘發(fā)的結(jié)腸腫瘤。這一作用與結(jié)腸黏膜減少及腫瘤鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活性有關(guān)，可能是雙歧桿菌自身的存在及其代謝產(chǎn)物可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善淋巴細(xì)胞的亞群分布，抑制腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生，誘導(dǎo)癌癥凋亡基因的表達(dá)及 使誘發(fā)癌癥的酶失去活性。此外，在機(jī)體內(nèi)雙歧桿菌可以與亞硝酸胺或亞硝基胍及黃曲霉素等誘導(dǎo)劑 結(jié)合，可能是由于雙歧桿菌使誘變劑活性基因被降解或被掩蓋，從而保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受這些致癌物質(zhì)損害。雖然雙歧桿菌的抑瘤機(jī)制目前尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為雙歧桿菌的抗癌作用機(jī)制可能是由于其非特異性增加了腫瘤的局部反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞免疫功能，增強(qiáng)其殺傷活性，激活巨噬細(xì)胞的吞噬活性，同時(shí)改善腫瘤患者淋巴細(xì)胞亞群分布。
6. 抗衰老功能 人體的衰老往往從腸道老化先表 現(xiàn)出來(lái)。雙歧桿菌在維持機(jī)體腸道健康和減緩腸道老化方面具有重要作用。將含有乳酸雙歧桿菌牛乳添加至人體腸道細(xì)胞 DNA 的培養(yǎng)基中，可使腸道細(xì)胞避免氧化損傷，具有延緩腸道衰老作用。研究證明，雙歧桿菌能明顯增加血液中過(guò)氧化物歧化酶（SOD）的含量及其生物活性，有效促進(jìn)機(jī)體內(nèi)自由基的清除，將體內(nèi)有害物質(zhì)毒性降低 90%，抑制血漿脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，延緩機(jī)體衰老。
應(yīng)用[3]
目前，雙歧桿菌已成為人體健康的重要指標(biāo)之一。近年來(lái)雙歧桿菌在食品、保健以及醫(yī)療方面的功效及前景已被更多的人重視。
1. 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑主要用來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)植物微生態(tài)平衡， 提高健康水平。目前微生態(tài)制劑多為具有一定生理功能的活菌制劑，主要是一類(lèi)能通過(guò)動(dòng)物體胃酸、膽液、胰液、腸液等屏障，存活并且在消化道定植并繁殖，對(duì)動(dòng)物機(jī)體產(chǎn)生某種生理生態(tài)作用的益生菌。雙歧桿菌活菌制劑是起步較早，并且在國(guó)內(nèi)外研究最熱門(mén)的益生菌制劑之一。國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的如金雙歧三聯(lián)活菌片、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、培菲康、五株王等。
2. 雙歧桿菌酸奶 發(fā)酵酸奶是乳酸菌最傳統(tǒng)的使用方法之一，也是雙歧桿菌工業(yè)化使用的較多的版塊之一?，F(xiàn)如今，國(guó)內(nèi)外許多國(guó)家都已采用人體分離的多種益生菌作為菌種，在傳統(tǒng)發(fā)酵工藝基礎(chǔ)上，配以其他輔料，生產(chǎn)風(fēng)味獨(dú)特、營(yíng)養(yǎng)價(jià)值更高的新型酸奶。利用雙歧桿菌發(fā)酵含植物甾醇與植物甾烷 醇以各種比例與牛奶的混合物，制作成發(fā)酵乳粉喂食倉(cāng)鼠，發(fā)現(xiàn)可以顯著降低血清中總膽固醇水平，包括血清膽固醇（TC）、血清甘油三酯（TG）、肝臟脂質(zhì)，動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（LDL-C/HDLC），達(dá)到益生保健作用。杭州娃哈哈集團(tuán)利用雙歧桿 菌B菌和常規(guī)酸奶菌種A菌混合發(fā)酵研制具有降膽 固醇功能的益生菌酸奶，在乳品市場(chǎng)掀起酸奶革命，賦予酸奶更高層次的益生保健作用。
3. 雙歧桿菌果汁飲料 雙歧桿菌果汁飲料是一種新型的益生菌飲料。 果汁是一種容易被大眾接受的功能性飲料，也是纖維素和礦物元素的良好來(lái)源，并且可滿(mǎn)足乳糖不耐 癥患者的需求。目前也有不同果汁和酸性環(huán)境下雙歧桿菌的生存因素研究，主要通過(guò)低pH、檸檬酸、蛋白質(zhì)及膳食纖維幾個(gè)因素建立模型研究對(duì)雙歧桿菌的影響，以及不同果汁對(duì)雙歧桿菌的影響。利用長(zhǎng)壽老人源雙歧桿菌來(lái)發(fā)酵研制雪蓮果飲料就是一種新的嘗試。
4. 合生元制劑 雙歧因子是能夠促進(jìn)腸道內(nèi)雙歧桿菌的生長(zhǎng)繁殖的有益低聚糖類(lèi)物質(zhì)。國(guó)內(nèi)外有關(guān)此類(lèi)功能性低 聚糖對(duì)雙歧桿菌增殖的研究也取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，同時(shí)發(fā)現(xiàn)菊粉等功能性低聚糖和雙歧桿菌共同作用有降低小鼠體內(nèi)血脂的作用。此類(lèi)物質(zhì)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于飲料、孕產(chǎn)期食品、兒童食品、老年食品，醫(yī)學(xué)上 也在調(diào)節(jié)血脂及糖尿病方面做輔助應(yīng)用治療。隨著人們對(duì)雙歧桿菌和功能性低聚糖等雙歧因子的深入研究，其使用范圍也會(huì)日益廣泛，使用方法也更多樣 化，如有關(guān)雙歧因子的合生元應(yīng)用，它比單獨(dú)使用益 生菌或益生元更具有優(yōu)勢(shì)，也是目前發(fā)展的趨勢(shì)。雙歧桿菌產(chǎn)業(yè)化水平尚需提高，目前制約其產(chǎn) 業(yè)化應(yīng)用的主要問(wèn)題有：a.不耐氧。雙歧桿菌最初作 為嚴(yán)格厭氧菌被發(fā)現(xiàn)，雖然發(fā)現(xiàn)有耐氧菌株存在，但在有氧環(huán)境下生長(zhǎng)狀況受限，增加大批量發(fā)酵成本，并且產(chǎn)品中存活率不高，制約其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程；b.雙歧桿菌的活性。雙歧桿菌要發(fā)揮其益生菌功效必須達(dá)到一定活菌濃度，受制于菌株本身，國(guó)內(nèi)一些產(chǎn)品的雙歧桿菌活菌濃度低，無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果；c.產(chǎn)品保藏。活菌片尚不能常溫下長(zhǎng)時(shí)間保藏，亦制約產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，目前有微膠囊化解決此問(wèn)題的方法，但仍需繼續(xù)深入研究。d.代謝主要產(chǎn)物為醋酸，影響產(chǎn)品風(fēng)味。所以，耐氧的高活性的能常溫長(zhǎng)時(shí)間保藏且產(chǎn)醋 酸量低的優(yōu)良雙歧桿菌的選育也將是今后研究的一個(gè)重點(diǎn)方向。
用法用量[2]
口服給藥，一次0.35～0.7g，早晚餐后各服1次。兒童劑量酌減。
不良反應(yīng)[2]
尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。
禁忌[2]
對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
注意事項(xiàng)[2]
嬰幼兒服藥時(shí)，可將膠囊內(nèi)藥粉溶于溫開(kāi)水中，餐后服用。
藥物相互作用[2]
1.抗酸藥、抗菌藥與本品合用時(shí)可減弱其療效，應(yīng)分開(kāi)服用。
2.鉍劑、鞣酸、藥用炭、酊劑等能抑制、吸附或殺滅活菌，故不能合用。
規(guī)格[2]
活菌膠囊：0.35g(含活菌不低于0.35×106CFU)。
主要參考資料
[1] 雙歧桿菌研究進(jìn)展及應(yīng)用前景
[2] 新編臨床藥物學(xué)
[3] 雙歧桿菌生理功能研究進(jìn)展