背景及概述^[1]

馬來酸桂哌齊特(cinepazidemaleate)，化學(xué)名為(E)-1-{4-[(3′，4′，5′-三甲氧基肉桂?；?]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶順丁烯二酸鹽，是由法國Sanofi-Aventis公司開發(fā)并于1974年首先于法國上市，后來在其他許多國家陸續(xù)上市。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣，降低血管阻力，增加血流量。

此外，馬來酸桂哌齊特還能增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗；抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數(shù)量增加；提高紅細(xì)胞的柔韌性、變形性及通過毛細(xì)血管的能力，降低血液的黏性，改善微循環(huán)；提高腦血流量，改善細(xì)胞營養(yǎng)、能量代謝及抗缺血缺氧能力，保護(hù)腦細(xì)胞功能。臨床上馬來酸桂哌齊特主要應(yīng)用于心腦血管疾病的治療。

藥物作用及臨床應(yīng)用^[2]

1.腺苷增效作用

馬來酸桂哌齊特具有增強(qiáng)腺苷和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的作用，可以降低耗氧量。本品能抑制磷酸二酯酶，阻滯腺苷失活過程，延緩腺苷的代謝過程，從而提高病變局部內(nèi)源性腺苷的濃度，增強(qiáng)內(nèi)源性腺苷的生物學(xué)作用。而腺苷是體內(nèi)重要的內(nèi)源性生理性物質(zhì)。近年來許多臨床研究表明腺苷在心血管疾病的診療中發(fā)揮重要作用。

2.擴(kuò)血管作用

阻止Ca2+跨膜進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴(kuò)張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量。

3.改善血液流變學(xué)

馬來酸桂哌齊特可以抑制血小板凝聚，減少氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用，增加細(xì)胞的韌性和變形能力，并降低血液黏度，從而改善微循環(huán)灌注壓。

藥動學(xué)^[2]

本品吸收迅速，正常人口服200mg后，約30～45min可達(dá)血藥濃度3.6～8.3mg/mL；人靜脈、肌肉注射和口服后的血漿藥物半衰期分別為30、60和75min，尿藥半衰期在100～120min之間。動物研究結(jié)果表明，本品口服后在體內(nèi)分布廣泛，其中以腎、肝、甲狀腺、腎上腺等含量較高；另外，對哺乳和懷孕的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，該藥在乳汁中有明顯的分泌，且其濃度較血中為高，同時亦有少量藥物可透過胎盤。本品主要以原型從尿中排出，正常人口服200或400mg，在24h后尿藥排泄率約為口服劑量的50%～70%。此外，本品在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為多種去甲基代謝物。

適應(yīng)癥^[3]

適用于治療腦動脈硬化、一過性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成、腦栓塞、腦出血和腦外傷后遺癥；或用于冠心病、心絞痛、心肌梗死，配合有關(guān)藥物綜合治療；亦可用于下肢動脈粥樣硬化病、血栓閉塞性脈管炎、動脈炎、雷諾病等。

用法和注意事項(xiàng)^[3]

成人每日1次，每次320mg，溶于10%的葡萄糖注射液或生理鹽水500mL中靜脈滴注，滴速100mL/h。給藥1～2周若未見效果應(yīng)停止使用。

不良反應(yīng)、禁忌和藥物影響^[3]

可有發(fā)熱、頭痛、無力、腹瀉、腹痛、便秘、胃痛、胃脹、頭痛、頭暈、失眠、神經(jīng)衰弱、皮疹、瘙癢、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高；偶有瞌睡、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、堿性磷酸酶升高。腦內(nèi)出血后止血不完全、白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏者禁用。有使用本品出現(xiàn)白細(xì)胞減少史者及對本品過敏者禁用。用藥時宜定期進(jìn)行血液學(xué)檢查，注意是否有發(fā)熱、潰瘍和其他粒細(xì)胞缺乏引發(fā)的癥狀，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥。妊娠、哺乳期婦女慎用。兒童用藥的安全性尚未確定，不推薦使用。老年人適當(dāng)減少用量。

制備^[1]

1）[(1-四氫吡咯?；?甲基]哌嗪(2)的合成

將四氫吡咯142.2g(2.0mol)、三乙胺222.6g(2.2mol)溶于二氯甲烷300mL中，冰水冷卻下，將此溶液緩慢滴加至含氯乙酰氯226.0g(2.0mol)和二氯甲烷500mL的三頸瓶中，邊滴加邊攪拌并控制內(nèi)溫低于10℃，加畢，繼續(xù)保溫攪拌0.5h，分取有機(jī)層，水洗(200mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得淺黃色固體239.0g，即氯乙酰基吡咯烷，不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

將碳酸鈉343.4g(3.24mol)和哌嗪558.2g(6.48mol)懸浮于無水乙醇1400mL中，攪拌回流，向其中滴加溶有239.0g(1.62mol)氯乙?；量┩榈?00mL無水乙醇溶液，加畢，繼續(xù)攪拌回流2h，冷卻，過濾，減壓濃縮，殘余物用甲苯-環(huán)己烷(體積比4∶1)混合液925mL稀釋，室溫攪拌5h，過濾回收哌嗪，母液減壓濃縮，得淺黃色固體(化合物2，287.4g)，兩步收率72.8%。

2)有機(jī)鹽(3)的合成

將化合物2197.3g(1.0mol)和三苯基膦262.3g(1.0mol)懸浮于乙腈4000mL中，攪拌回流下緩慢滴加溶有135.6g(1.2mol)氯乙酰氯的200mL乙腈溶液，加畢，繼續(xù)攪拌回流2h，冷至室溫，過濾，干燥，粗品用異丙醇2300mL重結(jié)晶，得白色固體(化合物3，476.5g)，收率95.0%。

3）馬來酸桂哌齊特(1)的合成

將化合物3250.8g(0.5mol)懸浮于二氯甲烷1500mL中，冰水冷卻、避光攪拌下，于0.5h內(nèi)加入氫氧化鈉水溶液2000mL(3mol·L-1)。加畢，繼續(xù)攪拌1h，再加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛98.1g(0.5mol)，繼續(xù)室溫攪拌3h。分去水層，有機(jī)層用水洗(800mL×3)，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮回收二氯甲烷，得黃色油狀物，直接用于下一步成鹽。

將上述黃色油狀物溶于丁酮1200mL中，控溫小于25℃、攪拌下，分批加入馬來酸58g(0.5mol)，加畢，繼續(xù)室溫攪拌2h，過濾，用丁酮200mL洗滌，濾餅用丁酮-乙醇混合溶液(體積比3∶1)2500mL重結(jié)晶，活性炭脫色，得白色結(jié)晶性粉末(化合物1，208.0g)?；衔?：mp120～123℃，收率78.0%。將化合物1結(jié)晶性粉末用丁酮1500mL重結(jié)晶，得白色晶體201.8g。熔點(diǎn)171.0、172.0℃，重結(jié)晶收率97.0%

主要參考資料

[1] 馬來酸桂哌齊特合成工藝的改進(jìn)

[2] 桂哌齊特的臨床應(yīng)用進(jìn)展

[3] 常用新藥精匯手冊