概述

安非他酮是一類新型抗抑郁藥,而且還能通過(guò)阻斷神經(jīng)對(duì)多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素的攝取而發(fā)揮戒煙作用在臨床上廣泛應(yīng)用,間氯苯丙酮是合成安非他酮的關(guān)鍵中間體。目前,國(guó)內(nèi)外間氯苯丙酮工業(yè)化生產(chǎn)的傳統(tǒng)工藝是1,2-二氯乙烷作溶劑,三氯化鋁作催化劑,苯丙酮與氯氣反應(yīng)得到間氯苯丙酮,但1,2-二氯乙烷易燃、高毒、且有高致癌性;三氯化鋁其蒸氣對(duì)呼吸道有刺激性而引起支氣管炎,并且對(duì)皮膚、粘膜具有強(qiáng)烈的刺激作用，且生產(chǎn)時(shí)還產(chǎn)生大量的酸性廢水，工業(yè)化生產(chǎn)十分困難。因此尋求工藝先進(jìn),生產(chǎn)成本低，開(kāi)發(fā)間氯苯丙酮的綠色生產(chǎn)工藝勢(shì)在必行。

專利中報(bào)道,在1,2-二氯乙烷作溶劑,無(wú)水三氯化鋁催化下,苯丙酮和氯氣發(fā)生氯代反應(yīng)合成間氯苯丙酮，收率為89%。因該方法在合成時(shí)使用了大量1,2-二氯乙烷作反應(yīng)溶劑，長(zhǎng)期接觸和使用會(huì)對(duì)人體造成很大的傷害,藥廠已經(jīng)禁止使用含有二氯乙烷殘留的間氯苯丙酮作原料生產(chǎn)抗抑郁藥安非他酮。

合成方法

本發(fā)明的目的在于克服目前工業(yè)上合成間氯苯基丙酮存在成本高、收率低的缺點(diǎn)，提供一種間氯苯基丙酮的綠色合成方法。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:

在裝有回流冷凝管、滴液漏斗的反應(yīng)器中加入鎂粉、四氫呋喃(THF),從滴液漏斗中滴加溴乙烷,控制反應(yīng)液溫度40-100℃,使溶液一直保持微沸狀態(tài),以利于金屬鎂在四氫呋喃(THF)的作用下完全反應(yīng)生成Grignard試劑。在攪拌下,將間氯苯甲腈緩慢滴加到Grignard試劑中,乙基溴化鎂與間氯苯甲腈發(fā)生親核加成反應(yīng)生成中間體Ⅰ,反應(yīng)3.0-4.0h,反應(yīng)完畢,冷水浴下滴加3mol/L的鹽酸,中間體Ⅰ發(fā)生水解反應(yīng),反應(yīng)完成后,分出無(wú)機(jī)相,有機(jī)相經(jīng)常壓蒸餾除去THF,減壓蒸餾,得到間氯苯丙酮。