背景及概述[1][2]
1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-( 1-哌嗪基) -3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物(鹽酸環(huán)丙沙星) 是喹諾酮類抗菌藥物中抗菌活性最強(qiáng)的一個(gè)化合物。鹽酸環(huán)丙沙星是德國(guó) bayer 公司于 1983 年研制的氟喹諾酮類抗菌優(yōu)秀藥物，具有廣譜抗菌作用，用于泌尿生殖系統(tǒng)感染、呼吸道感染、胃腸感染、禽霍亂、禽傷寒、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、敗血癥等。通過抑制細(xì)菌 DNA 旋轉(zhuǎn)酶，使 DNA 復(fù)制、合成、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)受理而起到抑菌作用。因其廣譜，副作用小，高效且價(jià)廉，已在多國(guó)上市，成為世界暢銷藥。
現(xiàn)在較為普通的工業(yè)化方法是以環(huán)丙羧酸為原料，合成方法有直接取代法、先取代再水解法、先取代再脫水及先制中間體，再經(jīng)取代、水解 制得。以環(huán)丙羧酸與 N-乙氧羧苯哌嗪在DMSO 溶劑中反應(yīng)，然后水解，再成鹽制得，總效率97%，步驟多，成本高，不適于工業(yè)生產(chǎn)。以環(huán)丙羧酸與哌嗪直接反應(yīng)，然后成鹽，步驟簡(jiǎn)單，但總效率只有 81.6% 。以環(huán)丙羧酸與哌嗪在乙二醇單甲醚中反應(yīng)，然后成鹽，步驟簡(jiǎn)單，總收率有 101.3%，但哌嗪用量太大。
以環(huán)丙羧酸與哌嗪在 DMF 溶劑中反應(yīng)，成鹽，所用溶劑較多，步驟繁煩，收率有 109.4%，但哌嗪用量太多。以二水哌嗪在水相中合成環(huán)丙沙星，工藝繁煩，工業(yè)化不適用，但提供了新思路。以環(huán)丙羧酸與無水哌嗪反應(yīng)，采用了多種溶劑，環(huán)丙沙星不經(jīng)精制，直接成鹽，結(jié)晶，所含雜質(zhì)成分較多，收率 100%左右，有一定價(jià)值。
作用和用途[3]
鹽酸環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥。其主要作用機(jī)制是抑制參與核酸合成的DNA回旋酶，通過破壞細(xì)菌DNA結(jié)構(gòu)而阻止細(xì)胞分裂而殺菌?？诜锢枚燃s為52%(因有首過效應(yīng))，服藥后85分鐘血藥濃度可達(dá)峰值。靜注本品，半衰期為2.8～4.2小時(shí)。本品易滲入許多組織，其組織濃度高于血清濃度，并且廣泛分布于各種體液和臟器，靜注后在骨皮質(zhì)及網(wǎng)狀骨質(zhì)中的濃度較高。
口服和靜注后部分由肝臟代謝，主要以原形自尿和糞便中排泄。本品是氟喹諾酮類藥物中抗菌力最強(qiáng)的藥物?？咕V廣、抗菌活性強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有抗菌作用。尤其對(duì)腸桿菌如大 腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等尤為突出，對(duì)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌等也有良好的抗菌作用，但肺炎鏈球菌及A組鏈球菌則對(duì)之不甚敏感，對(duì)厭氧菌的活性也較低。
鹽酸環(huán)丙沙星適用于敏感菌引起的尿路感染、中度及重度呼吸道感染、腸道感染、皮膚軟組織感染、敗血癥與腹腔內(nèi)感染等。
藥代動(dòng)力學(xué)[4]
鹽酸環(huán)丙沙星口服生物利用度為49%～ 70%，服藥后1～ 2小時(shí)血藥濃度可達(dá)高峰。其分布及組織穿透性良好，在膽汁、腎臟、膽囊和肝臟、肺部、女性生殖器官、前列腺組織液中濃度較高。絕大部分以原形經(jīng)尿液排泄，其余藥物經(jīng)膽汁和糞便排出。
不良反應(yīng)[5]
鹽酸環(huán)丙沙星常見惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛、腹脹、偽膜性腸炎、頭暈、頭痛、疲勞、激動(dòng)、震顫?？捎形队X受損、視覺紊亂、耳鳴、聽覺暫時(shí)損傷、皮膚過敏反應(yīng)、藥物熱、皮膚出血及血管炎，嚴(yán)重者可致間質(zhì)性腎炎、肝炎、肝壞死、血管喉頭水腫及過敏性休克；少見失眠、外周感覺異常、出汗、驚厥、顱內(nèi)壓升高、焦慮、精神錯(cuò)亂、抑郁。
個(gè)別出現(xiàn)精神反應(yīng)如自殘行為，其他有心動(dòng)過速、潮紅、偏頭痛、暈厥、關(guān)節(jié)痛、無力、肌肉痛、腱鞘炎、光敏感及暫時(shí)腎功 能損害，偶見跟腱炎及跟腱斷裂；血液有嗜酸粒細(xì)胞增多，白細(xì)胞減少，貧血，血小板減少及凝血機(jī)制異常，可引起轉(zhuǎn)氨酶升高、膽汁淤積性黃疸及高血糖、結(jié)晶尿或血尿；注射局部可致靜脈炎或血栓性靜脈炎。
對(duì)本品或其他喹諾酮類過敏者禁用。兒童、青少年及妊娠、哺乳期婦女禁用。癲癇和患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者慎用；肝、腎功能不全者減少用量；可影響反 應(yīng)能力，尤其在飲酒時(shí)更為顯著；與茶堿類藥物同用可致血茶堿濃度升高；與某些非甾體類抗炎藥合用可引起驚厥，可增強(qiáng)華法林和優(yōu)降糖的作用，丙磺舒可干擾本藥腎代謝。
劑量和用法[3]
片劑：環(huán)丙沙星單水鹽酸鹽，每片含本品250mg、500mg。 口服每次250mg，每日2次，重癥者可加倍量，但每日最高量不可超過 1500mg，腎功能不良(肌酐清除率低于30ml/min)應(yīng)減少用量。注射劑：環(huán)丙沙星乳酸鹽，100mg/50ml、200mg/100ml。先用等滲氯化鈉或葡萄糖注射液稀釋。靜滴，每次200mg，每日2次，治療尿路感染每次100mg，每12小時(shí)1次，靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于30分鐘。
注意事項(xiàng)[6]
1. 對(duì)喹諾酮類藥物過敏者禁用。
2. 孕婦、哺乳期婦女及16歲以下小兒禁用。
藥物相互作用[5]
1. 嚴(yán)重抑制茶堿的正常代謝，聯(lián)合應(yīng)用可引起茶堿的嚴(yán)重不良反應(yīng)。
2. 抗酸藥可抑制本品的吸收，致使血尿中藥物濃度降低，應(yīng)避免同時(shí)使用。
制備 [2，4-5]
方法1：以氟氯苯乙酮( 2，4-二氯-5-氟苯乙酮) 為起始原料，與碳酸二乙酯縮合得 2，4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯，再用原甲酸三乙酯烯化，環(huán)丙胺胺化得 2-( 2，4-二氯-5-氟苯甲酰) -3-環(huán)丙基胺基丙烯酸乙酯，最后經(jīng)環(huán)合、引入哌嗪基、成鹽而得到環(huán)丙沙星。反應(yīng)路線如下：
具體步驟如下：
步驟1：2，4 二氯-5-氟苯甲酰乙酸乙酯( 1) 的合成：于 250 mL 反應(yīng)瓶中加入甲醇鈉 21.6 g( 0.40 mol)，蒸干呈白色粉狀固體，加碳酸二乙酯 45 g，升溫至回流，滴加 2，4-二氯-5-氟苯乙酮 10.3 g( 0.05 mol) 與 30 mL 碳酸二乙酯組成的混合物，回流反應(yīng) 3 h，并不斷蒸出生成的乙醇。反應(yīng)畢，減壓除去碳酸二乙酯，殘余物加水 40 m L，環(huán)己烷 35 m L，冷至 15 ℃以下，滴加濃鹽酸 25 m L，升溫回流 20 min，冷卻分層，環(huán)己烷層用水洗滌，水層用環(huán)己烷10 m L 、5 m L 提取 2 次，合并環(huán)己烷層，干燥，過濾，室溫干燥得產(chǎn)品 12.8 g，收率 92.22 %.
步驟2：2-( 2，4-二氯-5-氟苯甲酰) -3 環(huán)丙基胺基丙烯酸乙酯( 2) 的合成：
于 250 mL 反應(yīng)瓶中加入( 1) 28.0 g( 0.10 mol)，原甲酸三乙酯 22.2 g( 0.15 mol) 及乙酐 30.6 g( 0.30mol)，攪拌下緩緩升溫至 140 ℃反應(yīng) 3 h，減壓除去生成的乙醇，向殘余物中加入無水乙醇 120 mL，在 0 ℃左右滴加環(huán)丙胺 8.6 g( 0.15 mol)，加畢室溫反應(yīng) 1.5 h，抽濾，重結(jié)晶，得 27.8 g，收率 80.07 %，m p89 ℃～90 ℃。
步驟3：1-環(huán)丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸( 3) 的合成：于 250 mL 反應(yīng)瓶中依次加入( 2) 17.3 g( 0.05 mol)，碳酸鈉 8.5 g( 0.08 mol)，DMF100 mL，加畢，回流反應(yīng) 1.5 h，蒸出 DMF，殘余物加氫氧化鈉 6 g( 0.15 mol)，純化水 80 mL，回流反應(yīng) 2 h，熱過濾，濾液用鹽酸酸化至 pH1 ～ 2，抽濾，用正丁醇與水的混合物洗滌，干燥得 13.1 g，收率93.03 %，熔點(diǎn) 234 ℃～ 237 ℃。
步驟4：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-( 1-哌嗪基) -3-喹啉羧酸鹽酸鹽一水合物( 4) 的合成:：于 500 mL 反應(yīng)瓶中加入( 3) 18.0 g( 0.06394 mol)，無水哌嗪 27.5 g( 0.3198 mol)，DM F80 mL，攪拌下緩緩升溫回流，反應(yīng) 5 h 后，減壓蒸除 DM F.殘余物加 10 %氫氧化鈉溶液 70 mL，升溫至 80 ℃加活性炭脫色，過濾，濾液加異戊醇 200 m L，用酸中和，冷卻至 15 ℃過濾。
濾液冷卻至 10 ℃以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加異戊醇蒸餾除水得無水哌嗪，可用于下批反應(yīng)； 濾餅用水洗凈，抽干，加酸溶解，用氫氧化鈉溶液中和，冷卻，過濾，洗滌，濾餅加 95 %乙醇 200 m L，升溫回流，滴加鹽酸至 pH1～ 2，經(jīng)過濾 、洗滌、干燥，得白色結(jié)晶 19.7 g，收率 76%。
方法2：環(huán)丙羧酸( 1-環(huán)丙基- 7-氯- 6-氟- 1，4-二氫- 4-氧化喹啉- 3-羧酸) 和哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)生成環(huán)丙沙星，再與鹽酸成鹽生成鹽酸環(huán)丙沙星。考察了溶劑類型、反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶液堿度、純化方式等因素對(duì)產(chǎn)品收率和含量的影響。結(jié)果表明，工藝條件為： 環(huán)丙羧酸與無水哌嗪的質(zhì)量比為 1 ∶ 0.9，在 130 ℃ 反應(yīng) 7 h，收率可達(dá) 98.9%，含量 99.6%，該工藝成本低，收率高，含量高，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。
主要參考資料
[1] 李靈芝, 陳海寬, 劉巧云, & 李祖文. (2003). 鹽酸環(huán)丙沙星的合成及工藝改進(jìn). 山西大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 26(3), 241-243.
[2] 鹽酸環(huán)丙沙星合成工藝研究
[3] 臨床常用藥物
[4] 口腔臨床藥物手冊(cè)
[5] 常用新藥精匯手冊(cè)
[6] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)