茚酮化合物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物中，這類化合物具有多種生理活性，是重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等的合成，同時(shí)在有機(jī)發(fā)光材料、染料合成方面也有廣泛應(yīng)用，還可以做可光除 去的有機(jī)保護(hù)基團(tuán)；2-茚酮是合成鹽酸茚丙胺（Aprindine HCL）和頭孢雷特（Ceforanide）等原料藥的中間體，2-茚酮作為原料用于生物活性化合物的合成具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。^[1]

應(yīng)用

（1）頭孢雷特的中間體合成

頭孢雷特(Ceforanide，1)是一種非腸道使用的半合成廣譜抗生素，其殺菌活性是對細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成具有抑制作用，而且對一些8-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，不容易被B一內(nèi)酰胺酶所破壞。體外革蘭陰性菌如大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、普羅威登菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、傷寒沙門菌、淋病奈瑟球菌，革蘭陽性菌如葡萄球菌、肺炎鏈球菌、A型和 B型鏈球菌、草綠色鏈球菌，厭氧菌如梭桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等都有抗菌活性，大多數(shù)脆弱擬桿菌株耐藥，但對一些其它擬桿 菌也顯示抗菌活性。

體外對革蘭陰性菌如大腸埃希菌、克雷伯菌、奇異變形桿菌、普羅威登菌、檸檬酸桿菌、流感嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌、傷寒沙門菌、淋病奈瑟球菌，革蘭陽性菌如葡萄球菌、肺炎鏈球菌、A型和B型鏈球菌、草綠色鏈球菌，厭氧菌如梭桿菌、梭狀芽孢桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等都有抗菌活性，大多數(shù)脆弱擬桿菌株耐藥，但對一些其它擬桿菌顯示抗菌活性。

黃君勤報(bào)道的頭孢雷特的合成路線需要活性酯8，8的制備是以氨甲基苯乙酸6為原料，經(jīng)叔丁氧羰基保護(hù)，再縮合成酯即得活性酯8。^[2]

李世文涉及到報(bào)道的頭孢雷特的合成路線的側(cè)鏈為2-氨甲基苯乙酸(簡稱AMPA) ^[3]

楊曉放設(shè)計(jì)公布了頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法，其特征是：以茚為起始原料，采用茚、甲酸與雙氧水在室溫條件下反應(yīng)，在硫酸介質(zhì)中水蒸氣蒸餾得2-茚酮，2-都茚酮再與鹽酸羥胺的乙醇-水溶液反應(yīng)得到肟，通過重排得鄰氨甲基苯乙酸內(nèi)酯，水解得到鄰氨甲基苯乙酸。^[4]

（2）2-氨基茚的中間體合成

2-氨基茚是重要醫(yī)藥、化工生產(chǎn)中間體，可以作為抗高血壓藥地拉普利合成的中間體以及支氣管擴(kuò)張劑茚達(dá)特羅的合成原料。地拉普利，該藥主要用于治療輕至重度原發(fā)性、腎性及腎血管性高血壓。茚達(dá)特羅，長效吸入β2受體激動(dòng)劑，適用于成人慢性阻塞性肺疾病患者的維持治療。^[5]

Polishchuk開發(fā)了以雙齒尿素-磷配體的半夾心銥配合物在0.5 mol %負(fù)載的溫和條件下催化芳香族和脂肪族酮的直接還原胺化，對伯胺具有高選擇性。以2-茚酮得到2-氨基茚，產(chǎn)率98%。^[6]

（3）芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物合成^[7]

柏祝介紹了一種抗腫瘤藥芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成：將2-茚酮(n= 1)類或2-四氫萘酮(n=2)類化合物A，首先通過一鍋煮的方式氰基化并氨基化；其后將氰基還原為氨基，最后利用N-N’基二咪唑直接關(guān)環(huán)，得到3位N上取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板；然后通過1位N上的烷基化或?；磻?yīng)可以很容易地得到1,3位N上雙取代的芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板，具備大規(guī)模制備芳香環(huán)脲類螺環(huán)類藥物模板的合成方法。該類化合物顯示有較強(qiáng)的抑制癌細(xì)胞活性。

（4）茚丙胺的中間體合成^[8]

茚丙胺又名安室律定。國外商品名有Aprindine，F(xiàn)iboran，F(xiàn)ibocil，Amidonal，AC1802等?；瘜W(xué)名為N-(3-二乙胺基丙基)-N-苯基-2-茚滿胺鹽酸鹽。

茚丙胺是對多種室性和室上性心律失常具有顯著療效的非特異性抗心律失常藥，沒有α和β受體阻滯作用。對利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁及β-阻斷劑治療無效的室性、室上性心動(dòng)過速和早搏患者，給予本藥大多有效。茚丙胺也能抑制缺血性心肌異位節(jié)律起搏點(diǎn)，故對缺血性心律失常具有明顯的對抗作用，可用于防治心肌梗塞而導(dǎo)致的室性心律失常，療效與利多卡因相同。茚丙胺化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效，給藥后2小時(shí)血漿中達(dá)濃度(0.6～2ug/ml)，半衰期為20~30小時(shí)。作用強(qiáng)而持久。本品對血液動(dòng)力學(xué)無不良影響、也未見有抑制心肌作用的報(bào)道，是一個(gè)優(yōu)良的抗心律失常藥。

關(guān)于茚丙胺的合成路線，文獻(xiàn)報(bào)道：茚滿苯胺茚與溴氯丙烷縮合得N-氯丙基茚滿苯胺(Ⅲ)、后者在乙醇中與二乙胺反應(yīng)得茚丙胺。

因此，茚滿苯胺茚是合成茚丙胺的關(guān)鍵中間體。關(guān)于的合成有下面合成方法：

制備方法

王延花等人采用乙酸為溶劑，乙酸酐為催化劑，過氧化氫氧化制備1，2-茚二醇，與稀硫酸溶液反應(yīng)得到2-茚酮粗產(chǎn)品，真空升華得到高純的2-茚酮，總收率為89%。^[1]

Ravindra S. Phatake等人以茚為原料，碳酸氫鈉做堿，水和乙酸乙酯做溶劑，Oxone做氧化劑的wacker型氧化烯烴反應(yīng)，開發(fā)并得到一系類的茚酮化合物的合成策略。^[9]

光譜學(xué)信息

紅外：IR(KBr, disc) νmax 3031, 2925, 1723, 1604, 1465, 1389, 1296, 1202, 1164, 1051cm^-1[10]

核磁共振（NMR）：^[10]

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.27(m, 4H), 3.58(s, 4H).

¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ 215.2, 137.8, 127.4, 125.0, 44.1.

參考文獻(xiàn)

[1] 王延花, 趙怡麗, 武臻, 等. 高純2-茚酮綠色合成研究[J]. 河南科學(xué), 2017(8), 35(8): 1258-1261

[2] 黃君勤, 雷慶, 王佃龍. 頭孢雷特的合成[J]. 中國抗生素雜志2009(9), 34(9): 553-555.

[3] 李世文, 劉杰, 李銳. 頭孢雷特的合成與解析[J]. 山東化工, 2019, 48(18): 36-42.

[4] 楊曉放, 張國濤, 王軍花, 等. 頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法: 中國, CN101857551[P]. 2010-06-09.

[5] 曹勝華, 鄭登宇, 衛(wèi)金強(qiáng), 等. 一種2-氨基茚的合成方法: 中國, CN104945265[P] 2015-06-09.

[6] Polishchuk, L.; Sklyaruk, J.; Lebedev, Y.; Rueping, M. Air Stable Iridium Catalysts for Direct Reductive Amination of Ketones. Chem. Eur. J. 27 (2021) 5919–5922.

[7] 柏祝, 吳安樹, 肖貽崧, 等. 芳香環(huán)脲類螺環(huán)藥物模板的合成方法及在抗腫瘤藥中應(yīng)用: 中國, CN103073502[P] 2011-10-25.

[8] 周智善, 顧克家, 劉貽孫, 抗心律失常藥-茚丙胺的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 1979, 3: 1-6

[9] Phatake, R. S.; Ramana, C. V. Oxone–acetone mediated Wacker-type oxidation of benzo-fused olefins. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 3868.

[10] Ardiansah, B.; Tanimoto, H.; Tomohiro, T.; Morimoto, T.; Kakiuchi, K. Sulfonium Ion-Promoted Traceless Schmidt Reaction of Alkyl Azides. Chem. Commun. 2021, 57, 8738?8741.