介紹
N4-苯甲酰基胞嘧啶為關(guān)鍵中間體A的起始原料，現(xiàn)有公開的關(guān)于N4-苯甲酰基胞嘧啶的制備方法較少，國內(nèi)有專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200910244035.9的名為《一種制備N4-苯甲?；奏さ姆椒ā返陌l(fā)明專利，是將胞嘧啶的有機(jī)溶液與苯甲酰腈的有機(jī)溶液在三乙胺存在下進(jìn)行反應(yīng)，所用溶劑為DMSO，甲苯或二甲苯，此工藝方法存在原料昂貴，反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)溫度高，所用有機(jī)溶劑難以回收等特點(diǎn)，限制了其工業(yè)化應(yīng)用。N4-苯甲?；奏ぃ∟4-Benzoylcytosine）是一種有機(jī)化合物。該化合物是胞嘧啶（Cytosine）的衍生物，其中被一個(gè)苯甲?；˙enzoyl）取代了氮原子上的氫原子。它在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有一定的重要性，可用于合成核酸、藥物研究和生物分析等方面。
吉利德公司的丙型肝炎藥物索非布韋用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治療。通過中間體A和B的縮合反應(yīng)制備得到目標(biāo)產(chǎn)物索非布韋：中間體A為(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷，中間體B為(2S)-2-(((4-硝基苯氧基)苯氧基磷酰基)氨基)丙酸異丙酯。N4-苯甲酰基胞嘧啶為關(guān)鍵中間體A的起始原料。因此，N4-苯甲?；奏さ暮铣捎葹橹匾?。
圖一 N4-苯甲?；奏?/p>
合成
以苯甲酸酐或苯甲酰氯，胞嘧啶為原料，以乙腈或二氯甲烷為溶劑，以三乙胺為縛酸劑，以高效?；噭〥MAP為催化劑，在5-10℃的溫度下，2-8小時(shí)內(nèi)，合成收率≥93％，含量(HPLC)≥99％的N4-苯甲?；奏ぎa(chǎn)品。
圖二 N4-苯甲?；奏さ暮铣陕肪€
楊文茂等人[1]提供一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒ǎ越鉀Q現(xiàn)有技術(shù)對(duì)原料、生產(chǎn)條件和設(shè)備要求高，不利于工業(yè)生產(chǎn)的缺陷。一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒ǎ员郊姿狒虮郊柞Ｂ群桶奏樵希谌野窏l件下，以高效酰化試劑4-二甲氨基吡啶為催化劑，在溫度5-10℃條件下反應(yīng)合成得到目標(biāo)產(chǎn)物。
N4-苯甲酰基胞嘧啶制備路線具體包括以下步驟：
在氮?dú)鈼l件下，將胞嘧啶、4-二甲氨基吡啶和三乙胺利用溶劑均勻溶解，溶劑選自乙腈或二氯甲烷；在5-10℃下，緩慢滴加苯甲酸酐或苯甲酰氯的乙腈溶液，濃度為10～50wt％，這其中苯甲酸酐與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1，苯甲酰氯與胞嘧啶的摩爾比為1:1～1.5:1，滴加完畢后攪拌均勻；自然升至室溫，在25℃攪拌一小時(shí)，緩慢升溫至40-45℃保溫兩小時(shí)，然后降至室溫；壓濾，濾液收集后回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到目標(biāo)化合物。
如下有兩個(gè)合成N4-苯甲?；奏さ膶?shí)施例：
一. 反應(yīng)器進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，加入100L乙腈，22Kg(196mol)無水胞嘧啶，25gDMAP，24Kg三乙胺，在5-8℃下，緩慢滴加34Kg苯甲酰氯，滴加完畢后，自然升至室溫，在25℃攪拌一小時(shí)，然后緩慢升溫至40-45℃保溫兩小時(shí)，然后降至室溫，壓濾，濾液收集后蒸餾出乙腈60L回用，濾餅分別用水和乙醇洗滌，干燥后得到類白色固體40Kg，液相含量為99.2％。
二. 反應(yīng)器進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，加入150L二氯甲烷，22Kg(196mol)無水胞嘧啶，30gDMAP，27Kg三乙胺，在9-10℃下，緩慢滴加36Kg苯甲酰氯，滴加完畢后，自然升至室溫，在25℃攪拌一小時(shí)，然后緩慢升溫至40-45℃保溫回流2小時(shí)，然后降至室溫，壓濾，濾液收集后蒸餾出。
該方法的有益效果為：該方法所提供的制備N-4苯甲?；奏さ姆椒?，所得產(chǎn)品收率高，純度高，成本低，適用于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1]楊文茂,楊波,葉敏等. 一種N-4苯甲?；奏さ闹苽浞椒╗P]. 寧夏回族自治區(qū)：CN105541728B,2018-07-24.