簡(jiǎn)述
1,1-環(huán)丙基二羧酸又名1,1-二甲酸環(huán)丙烷，環(huán)丙烷-1,1-二羧酸，英文名稱1,1-Cyclopropanedicarboxylic acid，在化學(xué)危險(xiǎn)品分類中屬于刺激性物品，腐蝕性物品，刺激眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚。嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起灼傷。該化合物分子式為C5H6O4，分子量為130.099，分子結(jié)構(gòu)具有比較高的對(duì)稱性，純凈的化合物為白色結(jié)晶物質(zhì)。其相關(guān)物性數(shù)據(jù)為：密度1.7±0.1 g/cm3，沸點(diǎn)371.3±25.0 °C at 760 mmHg，熔點(diǎn)134-136 °C(lit.)，折射率1.597，可溶于水。當(dāng)因?yàn)閮?chǔ)存或是取用不當(dāng)引發(fā)火災(zāi)時(shí)，用水霧，抗乙醇泡沫，干粉或二氧化碳滅火。
合成
在堿、季胺型TOMAC相轉(zhuǎn)移催化作用下，1，2-二溴乙烷與丙二酸二乙酯反應(yīng)合成1，1-環(huán)丙烷二羧酸[1]。
用途
1）1，1-環(huán)丙烷二羧酸是番茄中番茄（番茄植物）中1-氨基環(huán)丙烷-1-羧酸氧化酶的抑制劑。它也可以用作合成一系列具有抗真菌活性的環(huán)丙烷甲酰胺的基礎(chǔ)。
2）將1，1環(huán)丙烷二羧酸與亞硫酰氯在極性非質(zhì)子溶劑中接觸；向上一步的混合物中添加和叔胺堿；之后通過(guò)與胺偶聯(lián)以形成相應(yīng)的喹啉衍生物[2]。
3）1，1-環(huán)丙基二羧酸可用于合成系列環(huán)丙烷二酰胺類雜合藥物，利用分子對(duì)接技術(shù)和藥物拼合原理以1，1-環(huán)丙烷二羧酸為起始原料，依次經(jīng)2步酰胺化反應(yīng)和1步親核取代反應(yīng)，合成中間體；再與結(jié)構(gòu)不同的胺和酚經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)合成了環(huán)丙烷二酰胺類雜合藥物(CPDAs)，得到的大部分物質(zhì)對(duì)HepG2人肝腫瘤細(xì)胞的抑制率均大于60%[3]。合成的環(huán)丙烷二酰胺類雜合藥物中以卡博替尼(cabozantinib)最為著名，它的化學(xué)名n-[4-[6,7-二甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-n-(4-氟苯基)-1,1-環(huán)丙烷二甲酰胺，其蘋果酸卡博替尼是由美國(guó)exelixis制藥公司研發(fā)的酪氨酸激酶抑制劑，于2012年在美國(guó)上市，臨床主要用于治療進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌。同時(shí)該藥也是一款多靶點(diǎn)抑制劑，相比其他靶向藥物，它針對(duì)的靶點(diǎn)更多，主要包括met、vegfr1/2/3、ros1、ret、axl、ntrk、kit。因此，卡博替尼除了獲批的適應(yīng)癥(甲狀腺髓樣癌和晚期腎癌)外，在多種實(shí)體瘤中都有應(yīng)用，比如肝癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、腸癌等。
以1，1環(huán)丙烷二羧酸為原料起點(diǎn)，其制備路線主要可以歸納為三類[4]：
(1)以1，1-環(huán)丙基二羧酸和6，7-二甲氧基-4-羥基喹啉為起始原料，其中1，1-環(huán)丙基二羧酸的兩個(gè)羧基先后與4-氟苯胺和4-羥基苯胺的進(jìn)行縮合反應(yīng)得到酰胺產(chǎn)物，6，7-二甲氧基-4-羥基喹啉與三氟甲磺酰氯得到酯化產(chǎn)物，最后，將酯化產(chǎn)物和酰胺產(chǎn)物在165℃的高溫條件下反應(yīng)制得卡博替尼(wo2005030140)。
(2)1，1-環(huán)丙基二羧酸作為起始原料酰氯化后與4-氟苯胺縮合得1-(4-氟苯胺羰基)環(huán)丙基-1-羧酸，接著經(jīng)草酰氯?；频悯Ｂ戎虚g體與4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺通過(guò)縮合反應(yīng)制得卡博替尼(cn201080012656.5)。
(3)該方法同樣以1，1-環(huán)丙基二羧酸為起始原料，但縮合順序和方法相比與文獻(xiàn)cn201080012656.5報(bào)道的方法略有不同，是原料二羧酸經(jīng)酰氯化后先與4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯胺反應(yīng)，然后再與4-氟苯胺縮合反應(yīng)制得卡博替尼(cn107353246a)。
參考文獻(xiàn)
[1]涂君,唐鶴松,范莉萍,等.普洱茶輻照殺螨效果研究[J].有機(jī)化學(xué), 1992.
[2]喬·安·威爾遜,斯里拉姆·納加納坦,馬修·普法伊弗,等.制備喹啉衍生物的方法.2019.
[3]賈一多,李爽,張尹萌,等.環(huán)丙烷二酰胺類雜合藥物的設(shè)計(jì)與合成[J].當(dāng)代化工研究, 2023(3):179-181.
[4]李杰;馮璐;楊永泰.一種廣譜抗癌藥卡博替尼的制備方法與流程.