簡介
N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺，英文名稱4-Bromo-2-fluoro-N-methylbenzamide，分子式為C8H7BrFNO，分子量232.050，表現(xiàn)為白色粉末。該化合物的密度為1.5±0.1 g/cm3，沸點(diǎn)為284.8±30.0 °C。
N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺是MDV3100（M199800）合成中的中間體，是一種雄激素受體拮抗劑，可阻斷雄激素與雄激素受體的結(jié)合，并防止核易位和共激活劑的募集。
用途
N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺是重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成恩雜魯胺。恩雜魯胺中間體是一種抗雄激素藥物，被廣泛應(yīng)用于治療前列腺癌。作為一種新型的非競爭性雄激素受體(AR)拮抗劑，它通過多種機(jī)制抑制AR信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤生長和擴(kuò)散的：
1）抑制雄激素受體結(jié)合：恩雜魯胺與AR結(jié)合，改變其構(gòu)象，從而阻止AR與雄激素(如睪酮和二氫睪酮)結(jié)合，減少雄激素對腫瘤細(xì)胞的刺激作用。
2）干擾核轉(zhuǎn)錄：恩雜魯胺通過影響AR核轉(zhuǎn)錄活性來抑制雄激素受體誘導(dǎo)基因的表達(dá)，它能夠阻斷AR與DNA的結(jié)合，減少雄激素受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，從而降低腫瘤細(xì)胞的增殖和存活。
3）抑制核轉(zhuǎn)位：恩雜魯胺還可阻止AR從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而阻斷AR在細(xì)胞核內(nèi)的活性。這一機(jī)制可以有效減少雄激素受體在腫瘤細(xì)胞核中的活性，進(jìn)而抑制前列腺癌的生長和轉(zhuǎn)移。
該物質(zhì)的合成屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。首先將N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺與2-甲基丙氨酸進(jìn)行銅催化的Buchwald反應(yīng)，隨后加入鹵代烷烴反應(yīng)生成酯，最后加入關(guān)鍵中間體4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯腈發(fā)生Bucherer-Bergs反應(yīng)生成恩雜魯胺。該方法中間產(chǎn)物不用分離直接反應(yīng)，縮短了工藝流程周期，操作簡單，最終產(chǎn)品易分離純化，產(chǎn)品收率高[1]。
制備
N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺的合成屬于精細(xì)化工制備技術(shù)領(lǐng)域。
方法一：以4-溴-2-氟苯甲酸為起始原料，在有機(jī)溶劑及縮合劑的存在下，室溫反應(yīng)1h～2h，再在堿的存在下，與甲胺鹽酸鹽室溫反應(yīng)4h～48h，再經(jīng)析晶，過濾，洗滌，干燥制得一種恩雜魯胺關(guān)鍵中間體——N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺。該制備方法降低了環(huán)保和安全風(fēng)險，工序更加簡便，利于放大生產(chǎn)[2]。
方法二：將4-溴-2-氟苯甲酸與氯化亞砜加入到有機(jī)溶劑中，抽空換氮?dú)庠?0-100攝氏度反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，蒸干溶劑，得到4-溴-2-氟苯甲酰氯，將有機(jī)溶劑加入到2-溴-4-氟苯甲酰氯，緩慢加入甲胺水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH=8～9繼續(xù)反應(yīng)。待反應(yīng)結(jié)束，用有機(jī)溶劑萃取，收集有機(jī)相，蒸干溶劑得到N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺。本法以4-溴-2-氟苯甲酸，2-氨基異丁酸為原料，在鹵化亞銅催化和配體輔助以及縛酸劑的作用下通過取代反應(yīng)制備，收率為75%，但是通過優(yōu)化條件，篩選出了更加低廉的乙酰丙酮作為配體，極大的降低了成本[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]阮詩文,嚴(yán)海艷,夏洪飛,等.一種"一鍋法"合成恩雜魯胺的方法:CN201410264149.0[P].
[2]呂哲,鄧輝,曹聰霄,等.一種恩雜魯胺關(guān)鍵中間體的制備方法:CN202210810454.X[P].CN202210810454.X.
[3]符永榮.一種恩雜魯胺中間體合成方法:CN201811588915.3[P].CN109503416A.