介紹

己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，為白色粉末或顆粒；有微臭，味苦；在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。分子式為C13H18N4O3，化學(xué)名稱為3,7?二氫?3,7?二甲基?1?(5?氧代己基)?1H?嘌呤?2,6?二酮。它是一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，是治療腔隙性梗死的首選藥物，能顯著改善血管性癡呆整體和認(rèn)知功能。其注射液于1979年在意大利上市，目前在美國及歐盟多國上市銷售，原研制劑暫未進(jìn)口到國內(nèi)。目前國內(nèi)有較多制劑生產(chǎn)廠家，劑型涉及注射液、緩釋片、腸溶膠囊等，對原料藥的需求量較大。

己酮可可堿

合成

于反應(yīng)容器中加入丙酮(15kg)、3?甲基黃嘌呤(3kg)、碳酸氫鈉(6kg)，攪拌并升溫至50℃，加入硫酸二甲酯(1.7kg)，保溫反應(yīng)2h，再次加入硫酸二甲酯(1.7kg)，保溫反應(yīng)1.5h，TLC檢測反應(yīng)完畢，降溫至25℃，過濾，使用純化水淋洗濾餅。收集濾餅，隨后將其加入到反應(yīng)容器中，加入純化水(30kg)，并向其中加入10％的氫氧化鈉溶液至體系溶清，滴加濃鹽酸至體系p H值為10，降溫至25℃，過濾，收集濾餅，濾餅于60℃條件下真空干燥3h，得到可可堿2.8kg，收率86％，純度99.8％，單雜小于0.1％。于反應(yīng)容器中加入二甲基亞砜(15kg)、碳酸鉀(2kg)、可可堿(2kg)、攪拌，加入6?氯?2?己酮(1.6kg)，升溫至70℃，反應(yīng)2h，TLC檢測反應(yīng)完全，將體系降溫至25℃，向反應(yīng)液中加入純化水(15kg)，采用二氯甲烷(5kg)萃取兩次，每次萃取后靜置15min，合并有機(jī)相，采用飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，靜置15min，分層，收集有機(jī)相，濃縮有機(jī)相，得油狀物。向油狀物中加入無水乙醇(10kg)，加熱攪拌溶解，降溫至10℃，攪拌析晶2h，過濾，使用乙醇淋洗濾餅，收集濾餅，在40～50℃條件下真空干燥5h，得己酮可可堿2.7kg，收率87％，純度99.9％，單雜小于0.1％[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]趙翠然,安印華,劉慧杰,等. 一種己酮可可堿的制備方法[P]. 河北省：CN202311417158.4,2024-01-30.