啶酰菌胺是由德國(guó)巴斯夫公司開(kāi)發(fā)的一種煙酰胺類殺菌劑，主要用于防治白粉病、灰霉病、各種腐爛病、褐腐病和根腐病等，于2004年在英國(guó)、德國(guó)和瑞士登記為農(nóng)藥殺菌劑。啶酰菌胺屬于線粒體呼吸鏈中琥珀酸輔酶Q還原酶抑制劑，對(duì)孢子的萌發(fā)有很強(qiáng)的抑制能力，且與其它殺菌劑無(wú)交互抗性。啶酰菌胺的制備方法主要是由4'-氯-2-氨基聯(lián)苯和2?氯煙酰氯反應(yīng)得到。中間體2?氯煙酰氯已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，因此4'-氯-2-氨基聯(lián)苯的制備是合成啶酰菌胺的關(guān)鍵，也是目前的研究難點(diǎn)之一。

制備方法

S1：在2L四口燒瓶中，加入1,2?二氯乙烷500g， 磁力攪拌下緩慢加入對(duì)二氯苯147g(1mol)，在150min時(shí)間內(nèi)滴加氯磺酸291g(2.5mol)，溫度維持在90～100℃之間，加完后，將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌45分鐘，再在0℃下機(jī)械攪拌；用三份500毫升的氯仿提取產(chǎn)物，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜后，濃縮，得2,5?二氯苯磺酰氯196g(收率80％)。

S2：在3L燒瓶中，加入二氯乙烷1kg，苯胺81.8g(0.88mol)，無(wú)水碳酸鈉127.2g(1.2mol)，開(kāi)啟攪拌并用冰浴冷卻降溫至0℃，將2，5?二氯苯磺酰氯196g(0.8mol)溶于500ml二氯乙烷添加到滴液漏斗中，保持溫度在0?5℃之間緩慢滴加，滴加畢，緩慢升到室溫，攪拌混合物過(guò)夜；加入1L蒸餾水萃取得有機(jī)相，水層丟棄，再用飽和食鹽水500ml、蒸餾水500ml洗滌；濃縮有機(jī)相得灰白色固體，用二氯乙烷和石油醚重結(jié)晶得白色固體2,5?二氯?N?苯苯磺酰胺217g，收率：90％。

S3：將2,5?二氯?N?苯苯磺酰胺30.2g(0.1mol)、rongalite[保險(xiǎn)粉(甲醛化次硫酸鈉)](0.3mol)和粉狀KOH(0.3mol)裝入配備有磁力攪拌棒的2L四口圓底燒瓶中，用氮?dú)庵脫Q三次，用注射器向混合物中加入DMSO(250mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下使所得反應(yīng)混合物在80℃的油浴中攪拌24小時(shí)，液相HPLC跟蹤原料反應(yīng)完全(原料消失)使反應(yīng)混合物冷卻至室溫；用2L水緩慢滴加到上述反應(yīng)液中，用甲基叔丁基醚(20mLx3)萃取混合物，用Na2SO4干燥有機(jī)層，減壓濃縮，使用乙酸乙酯/石油醚(30/70)打漿重結(jié)晶純化，得到2?氯?6H?二苯并[c，e][1，2]噻嗪5,5?二氧化物19.4g，收率：73.2％。

S4：將S3合成的2?氯?6H?二苯并[c，e] [ 1，2 ]噻嗪5,5?二氧化物19.4g(0.073mol)添加到500ml中的97ml(5ml/g)70％硫酸(50ml濃酸，用31ml水稀釋)(0.9mol)中，將混合物輕輕煮沸26小時(shí)，熱量由保持在165–195℃的油浴提供；然后在攪拌作用下將反應(yīng)混合物倒入1升冰水中，加入甲苯200mlx2萃取，有機(jī)相丟棄，水相用10％氫氧化鈉溶液中和至中性，用100ml 水洗三次，用500mlx2甲苯萃取得有機(jī)相，在真空條件下減壓除去甲苯得純4'?氯?2?氨基聯(lián)苯11.8g，收率：80％。

參考文獻(xiàn)

[1]山東京博農(nóng)化科技股份有限公司. 一種4’-氯-2-氨基聯(lián)苯的合成方法:CN202310534156.7[P]. 2025-03-04.