4-氟-3-甲基-苯甲酸是一種重要的含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料中間體，如用于合成抗炎消菌藥、外科手術(shù)用局部麻醉劑、有機(jī)氟殺蟲劑、除草劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等。

制備方法^[1]

1、4-氟-3-甲基苯乙酮的制備

向反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷55mL、鄰氟甲苯(11g,100mmol)、無水三氯化鋁(26g,200mmol),攪拌降溫至-10-0℃,滴加乙酰氯(8.58g,110mmol),滴加完后在常溫反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完后,將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中淬滅反應(yīng)。加入二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,真空旋蒸，得4-氟-3-甲基苯乙酮液體(14.89g,98mmol),收率為98%。

2、4-氟-3-甲基-苯甲酸的制備

向反應(yīng)瓶中加入4-氟-3-甲基苯乙酮(14.89g,98mmol)、10%次氯酸鈉(217g,294mmol),加熱至65°C反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完后,用二氯甲烷反萃,留水相。向水相中加入鹽酸調(diào)pH為1,此時(shí)有固體析出,過濾,干燥,得4-氟-3-甲基-苯甲酸(14.34g,93.1mmol),收率95%。

應(yīng)用

專利CN202210290561.4實(shí)施例5步驟一的制備：在室溫下,將4-氟-3-甲基-苯甲酸(10g,64.8mmol),碳酸二叔丁酯(17g,77.8mmol),4-二甲基氨基吡啶(800mg,6.5mmol)和三乙胺(13.1g,130mmol)與THF(60mL)和叔丁醇(60mL)混合并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,濃縮并通過硅膠快速柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯=50/1),得到無色油狀4-氟-3-甲基苯甲酸叔丁酯(10g,73%)[2]。

專利CN201910298366.4實(shí)施例12關(guān)于4-氯-2,5-二甲基苯甲酸的制備：將乙酸鉀0.6mmo1,4-氟-3-甲基-苯甲酸0.3mmol,醋酸鈀0.03mmol,過氧二叔丁基醚0.6mmol,六氟異丙醇0.8mL加入到15mL的反應(yīng)管中,置于80℃的油浴中,于壓力為1個(gè)大氣壓的空氣氣氛中反應(yīng)24h;冷卻至室溫,反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋,水洗,有機(jī)相用無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,薄層色譜純化得到16.6mg目標(biāo)產(chǎn)物,白色固體,收率為33%[3]。

專利CN201811228693.4實(shí)施例11步驟A3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸的制備，往1升的單口圓底燒瓶中依次加入4-氟-3-甲基-苯甲酸(10.0克,64.9毫摩爾),四氯化碳(300毫升),N-溴代琥珀酰亞胺(11.5克,64.9毫摩爾)和偶氮二異丁腈(200毫克,催化量)。攪拌混合均勻后,90攝氏度下加熱3小時(shí)。LC-MS監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完成。待反應(yīng)液冷卻至室溫,往反應(yīng)體系中加飽和氯化銨水溶液(100毫升)淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液抽濾,收集濾液。濾液靜置分層,分液得到有機(jī)相。水相用二氯甲烷萃取(100毫升X2次)。合并有機(jī)相,有機(jī)相先用水洗(50毫升X2次),然后用無水硫酸鈉干燥,最后減壓濃縮。濃縮物用硅膠柱純化(洗脫液:乙酸乙酯/石油醚=3/2)。收集產(chǎn)品，減壓濃縮,得到6.80克白色固體3-(溴甲基)-4-氟苯甲酸(收率,45.1%)[4]。

參考文獻(xiàn)

[1]珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司. 2-甲基-4-甲醛肟苯甲酸或其衍生物的合成方法:CN202410433549.3[P]. 2024-07-12.

[2]蘇州美諾醫(yī)藥科技有限公司. 一種新型含噻唑類化合物、中間體及其應(yīng)用:CN202210290561.4[P]. 2022-06-10. 

[3]華僑大學(xué). 一種鄰甲基芳基甲酸衍生物的制備方法:CN201910298366.4[P]. 2019-07-05. 

[4]羅欣藥業(yè)(上海)有限公司,山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司. 五元或六元雜環(huán)并嘧啶類化合物及其用途:CN201811228693.4[P]. 2020-04-28.