介紹

N,N'-二環(huán)己基-4-嗎啉脒（N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine，DCMC）是含嗎啉環(huán)的脒類化合物，用于有機合成領域的高效縮合試劑。其兼具反應條件溫和、底物適用性廣、副產物易分離等優(yōu)勢。嗎啉環(huán)作為雜環(huán)取代基引入柔性醚氧結構，二環(huán)己基則為分子提供空間位阻與疏水性，兩者協(xié)同調控了試劑的反應活性與溶解性。

圖一 N,N'-二環(huán)己基-4-嗎啉脒

合成

N,N'-二環(huán)己基-4-嗎啉脒的合成典型路線以4-嗎啉羧酸與二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為核心底物，反應過程無需苛刻條件。4-嗎啉羧酸在三乙胺催化下，與氯甲酸乙酯反應生成混合酸酐中間體，提升羧酸的親電活性，將中間體與二環(huán)己基胺在 0-5℃下攪拌反應 2-3 小時，通過親核加成 - 消除過程形成脒鍵；反應液經水洗去除無機鹽后，減壓蒸餾濃縮，再通過正己烷重結晶得到純品 DCMC，收率可達 85%-92%。

應用

N,N'-二環(huán)己基-4-嗎啉脒作為縮合試劑介導羧酸與胺類化合物的酰胺化反應，脒基氮原子與羧酸的羧基發(fā)生質子轉移，形成酰基脒活性中間體，該中間體比羧酸更易被胺親核進攻；胺類底物的氨基對?；咧虚g體的羰基碳進行親核進攻，形成四面體過渡態(tài)；過渡態(tài)發(fā)生質子轉移與消除反應，生成酰胺產物，同時釋放副產物N,N'- 二環(huán)己基脲（DCU）。副產物因在多數(shù)有機溶劑中溶解度極低，可通過簡單過濾直接分離。能用于合成抗高血壓藥物的關鍵中間體4-氟苯甲酰胺衍生物。

圖二 不同R基酰胺化反應的情況

在短肽（如三肽 Gly-Ala-Phe）的固相合成中，N,N'-二環(huán)己基-4-嗎啉脒可有效避免消旋化問題：其活化羧酸的過程中，氨基酸的手性中心構型保持率＞99.5%，遠高于部分酰氯類縮合劑（約 97%），且反應后殘留的 DCMC 與 DCU 可通過洗滌完全去除，不影響多肽純度。對于具有大位阻的羧酸（如 2,6 - 二甲基苯甲酸）或胺（如 2,4,6 - 三甲基苯胺），DCMC 仍能高效介導酰胺化反應[1]。

參考文獻

[1]Perricone C S ,Humphrey J S ,Skaletzky L L , et al.Synthesis and Diuretic Activity of Alkyl- and Arylguanidine Analogs of N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine in Rats and Dogs[J].J. Med. Chem.,2002,37(22):3693-3700.DOI:10.1021/jm00048a005.