背景技術(shù)

頭孢雷特(Ceforanide)是一種非腸道使用的半合成廣譜抗生素,其殺菌活性是由于其對細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成具有抑制作用,而且對一些B-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，不容易被β-內(nèi)酰胺酶所破壞。頭孢雷特為第二代頭孢菌素,由Bristol-Mayers Squibb公司研發(fā)，1984年在美國首次上市,商品名是Precef，后又在比利時、希臘、韓國上市。FDA批準(zhǔn)臨床適應(yīng)癥為:骨與關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、皮膚和組織感染、泌尿道感染、敗血病等。目前本品在國內(nèi)尚無企業(yè)申報,如果申報成功,將是國內(nèi)首仿。作為生產(chǎn)頭孢雷特的配套產(chǎn)品,其市場也將是十分巨大的。要生產(chǎn)頭孢雷特必須使用到2-氨基甲基苯乙酸,它是頭孢雷特(Ceforanide)生產(chǎn)的關(guān)鍵中間體。

2-氨基甲基苯乙酸有名鄰氨甲基苯乙酸，英文名2-[2-(aminomethyl)phenyl]acetic acid，CAS號40851-65-8，為無色結(jié)晶體,熔點180-182℃。在pH值小于3.0的水溶液中以酸式鹽存在，且完全溶解;pH值大于3.5時則析出結(jié)晶。2-氨基甲基苯乙酸微溶于水和乙醇。2-氨基甲基苯乙酸可作為其他β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)修飾單元，也用于合成具有生物活性的雜環(huán)化合物（如苯并咪唑、吲哚），還可用于手性拆分試劑或配體前體。

目前,通常的制備方法是以苯乙晴為原料,經(jīng)硝化、還原、偶聯(lián)、水解等步驟合成獲得,在《安陽師范學(xué)院學(xué)報》2000年第4期和《試劑與精細(xì)化工》2000年第11期上均有報道，這類合成方法不僅所用原料緊張、價格高,而且合成條件可苛刻,合成效率不高,更重要的是2-氨基甲基苯乙酸的純度難以保證，經(jīng)濟(jì)性不好。

制備方法^[1]

(一)、化合物I的制備:

在2升的三口瓶上,配上攪拌、滴液漏斗和溫度計，加入700毫升88%的甲酸和140毫升30%的雙氧水,保持溫度為35℃~40℃,慢慢滴加116克茚,約2小時加完,用約100毫升甲酸淋洗滴液漏斗并加入到反應(yīng)體系中,然后室溫攪拌7小時,保證反應(yīng)完全;在35℃~40℃/20~ 30mmHg條件下,濃縮掉甲酸,得殘留物備用,該殘留物冷卻后有固體析出，下步使用時需稍稍加熱使其液化，便于加料;在2升的反應(yīng)瓶上裝上蒸餾裝置,瓶中放置1.5升7%的硫酸(體積百分比)，加熱至沸騰,慢慢滴加上述殘留物,邊加邊蒸,適時加水以保持水蒸汽蒸餾,水量維持1~1.5升為宜,蒸餾速度約為每小時1升為宜,直到蒸出物達(dá)到5~6升時為止;蒸出物經(jīng)10℃以下冷卻后,過濾,真空干燥,即得白色固體產(chǎn)物84克~98克,收率65%~75%,熔點57℃~58℃;該產(chǎn)品即為2-茚酮，它在冷水中可保存很長時間,干燥后室溫下即不穩(wěn)定,需充氮密封保存在冰箱中。

(二)、化合物II的制備:

297克2-茚酮溶于1500毫升吡啶中,加入鹽酸羥胺的乙醇水溶液,室溫攪拌48小時后,攪拌下慢慢倒入5升水中,攪拌30~60分鐘，過濾，冷水洗滌,抽干后可直接用60%的酒精重結(jié)晶,可得白色固體肟315克,收率95%,熔點152~153℃;所述鹽酸羥胺的乙醇水溶液由188克鹽酸羥胺,450毫升酒精和150毫升水配制面成。

(三)化合物IV(2-氨基甲基苯乙酸)的制備:

在1000毫升的三口瓶中加入360毫升90%的硫酸,加熱到90℃~95℃,撤掉熱源,分批慢慢加入117克上述固體肟,控制加入固體的速度以控制反應(yīng)的溫度維持在90℃~95℃,在所有的肟加完后,升溫到95℃~100℃攪拌約30分鐘~60分鐘,慢慢滴加200克水,繼續(xù)保持溫度約2小時~3小時,加入10克活性炭，冷卻至室溫,過濾,濾液在冰水冷卻下用液堿將體系的pH值調(diào)為4~5,過濾,冷水洗滌,抽干后,固體經(jīng)真空干燥,即得2-氨基甲基苯乙酸為白色粉狀固體產(chǎn)物84克,收率64%,熔點179℃~182℃。

參考文獻(xiàn)

[1] 金壇市三方醫(yī)藥原料有限公司. 頭孢雷特中間體鄰氨甲基苯乙酸的制備方法:CN201010195271.9[P]. 2010-10-13.