研究背景

心腦血管疾病是目前第一位的死亡病因，是嚴重威脅我國人民健康的常見病和多發(fā)病，選擇有效而安全的治療藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要課題^[1]。馬來酸桂哌齊特(Cinepazide maleate)為新一代的哌嗪類藥物，在歐洲，日本等發(fā)達國家應(yīng)用廣泛，并已成為治療心腦血管疾病的一線藥物，國產(chǎn)馬來酸桂派齊特商品名為克林澳。近年來，隨著對其研究的不斷深入，臨床用途越來越廣泛，馬來酸桂哌齊特對心腦血管疾病，糖尿病引起的微循環(huán)障礙，顱腦損傷及其他外周血管性疾病等均具有良好療效^[2]。

生理活性

作為一種新型心腦血管疾病治療藥物，馬來酸桂哌齊特具有腺苷增效及弱鈣特抗的雙重作用，同時具有擴張血管、改善循環(huán)及營養(yǎng)、保護腦細胞的作用^[3]。

制備方法

以1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪和3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯為原材料，以甲基異丙基酮為溶劑，不加脫酸劑直接進行N-?；磻?yīng)，制得高純度桂哌齊特游離堿。成馬來酸鹽是采用桂哌齊特游離堿的乙醇溶液和馬來酸的乙醇溶液混合加熱反應(yīng)，然后冷析得到。該制備工藝反應(yīng)步驟少，反應(yīng)易于控制，反應(yīng)產(chǎn)物純度高，生產(chǎn)成本小，反應(yīng)收率高，后處理簡便易行，排污符合環(huán)保要求，可實現(xiàn)馬來酸桂哌齊特的工業(yè)化生產(chǎn)^[4]。

除了上述工藝，馬來酸桂哌齊特還可通過以下步驟合成：首先，制備氯乙?；臍溥量?；其次，制備1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪；第三，1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-哌嗪鹽酸鹽的制備；步驟4，3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制備；步驟5，1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制備；步驟6，1-[(1-四氫吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂?；?-哌嗪順丁烯二酸鹽的制備。該發(fā)明提供了一種經(jīng)濟實用，操作簡單，節(jié)省能源，廢棄物少的綠色的馬來酸桂哌齊特合成路線^[5]。

有關(guān)物質(zhì)含量測定

反相高效液相色譜法可以實現(xiàn)馬來酸桂哌齊特片中有關(guān)物質(zhì)含量的測定。該方法所用色譜柱為Hypersil ODS2，流動相為0.05mol·L^-1磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)pH至4.5)-乙腈(75:25)，檢測波長為230nm，流速為1.0mL·min^-1，進樣量為20μL。該方法操作簡單，專屬性強，可用于該制劑中有關(guān)物質(zhì)的含量測定^[6]。

配伍穩(wěn)定性研究

實驗研究注射用馬來酸桂哌齊特在5%葡萄糖，10%葡萄糖，氯化鈉，葡萄糖氯化鈉輸液中配伍穩(wěn)定性。具體地， 建立注射用馬來酸桂哌齊特在四種輸液中的紫外分光光度法含量測定方法，分析混合液在25℃，37℃條件下6 h內(nèi)藥物含量，并觀察其外觀，pH值及紫外光譜。結(jié)果，6h內(nèi)混合液外觀，pH值及紫外光譜無明顯變化。也就是說，在25℃，37℃條件下，注射用馬來酸桂哌齊特與四種輸液配伍后6h內(nèi)穩(wěn)定性較好^[7]。

參考文獻

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