背景及概述

8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤，CAS：666816-98-4，分子式，分子量297.11，是黃嘌呤類雜環(huán)衍生物，也是合成利拉利汀（Linagliptin，DPP-4抑制劑，Ⅱ型糖尿病藥物）的核心關(guān)鍵中間體。

特性

8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤為白色至類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)285–289℃，密度1.71g/cm3，折射率1.694。難溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于DMSO、DMF等強(qiáng)極性非質(zhì)子溶劑；結(jié)構(gòu)含黃嘌呤母核、8-位溴原子、7-位2-丁炔基與3-位甲基，兼具溴代芳烴、炔烴、嘌呤雜環(huán)的反應(yīng)活性，可發(fā)生親核取代、偶聯(lián)、還原等反應(yīng)。穩(wěn)定性較好，需密封、避光、2–8℃冷藏保存，避免潮濕、高溫與強(qiáng)氧化劑，防止炔鍵氧化、溴原子脫除或母核分解。

應(yīng)用

8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤是利拉利汀合成的必需起始原料/關(guān)鍵中間體，通過8-位溴原子與喹唑啉片段發(fā)生親核取代/偶聯(lián)，構(gòu)建利拉利汀的核心嘌呤母核結(jié)構(gòu)，決定藥物分子的骨架與活性位點(diǎn)。同時(shí)，也用于制備利拉利汀的相關(guān)雜質(zhì)對照品，服務(wù)于藥物質(zhì)量研究、雜質(zhì)控制與注冊申報(bào)；其炔基、溴代位點(diǎn)還可作為有機(jī)合成砌塊，用于其他嘌呤類、雜環(huán)類藥物及活性分子的研發(fā)，在抗糖尿病、抗炎、抗腫瘤等藥物化學(xué)領(lǐng)域有重要價(jià)值。

制備工藝

以3-甲基黃嘌呤為起始原料，在堿（如碳酸鉀、氫化鈉）催化下，與2-丁炔基溴（或2-丁炔基氯）發(fā)生N-烷基化反應(yīng)，選擇性在7-位引入2-丁炔基，得到7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤，控制反應(yīng)溫度與堿量，避免多取代副產(chǎn)物。上一步產(chǎn)物在乙酸/水體系中，與溴素（NBS）發(fā)生親電溴代，精準(zhǔn)在黃嘌呤8-位引入溴原子；反應(yīng)溫和、選擇性高，副反應(yīng)少，后處理經(jīng)結(jié)晶、過濾、洗滌即可得到粗品。粗品用甲醇/水或DMSO重結(jié)晶，真空干燥，獲得純度≥99.5%的醫(yī)藥級8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤，滿足原料藥合成的質(zhì)量要求。

圖1 8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黃嘌呤的合成反應(yīng)式

參考文獻(xiàn)

[1]Journal of Medicinal Chemistry, , vol. 50, # 26 p. 6450 - 6453.