研究背景

阿福拉納(Afoxolaner)是一種由勃林格殷格翰公司研制生產(chǎn)的異噁唑啉類藥物，商品名尼可信(NexGard)，其可通過抑制節(jié)肢動物GABA氯離子通道，從而阻斷氯離子從突觸前膜到突觸后膜的傳遞，導(dǎo)致昆蟲神經(jīng)元活性增加，興奮過度死亡，是革命性強(qiáng)效殺蟲劑。該藥于2017年8月在中國獲批上市，為國內(nèi)首款兼殺蜱蟲和跳蚤兩種寄生蟲的犬用口服驅(qū)蟲藥，在寵物驅(qū)蟲藥領(lǐng)域中市場發(fā)展良好^[1]。本篇我們所介紹的化合物1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮便是合成該藥物的重要中間體，分子式為C?H?ClF?O?，分子量為276.56。

制備方法

1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮的制備工藝具有多種選擇，下面就目前工業(yè)生產(chǎn)中常見的合成路線做簡單介紹：

方法一

將化合物1，在鹽酸中，叔丁基過氧化氫，銅催化劑存在下進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到化合物2；化合物2在有機(jī)溶劑中，酸性試劑與亞硝酸試劑存在下進(jìn)行重氮化反應(yīng)，再與次磷酸反應(yīng)得到化合物3；化合物3與Konchel型格氏試劑反應(yīng)后，與三氟乙酰二甲胺進(jìn)行親核反應(yīng)得到化合物4。該合成方法反應(yīng)時間短，工藝條件溫和，操作簡單，收率高，單步收率均在90%以上，純度均在99%以上，后處理簡單，減少了"三廢"，適合工業(yè)化生產(chǎn)^[1]。

方法二

1-氯-3-(三氟甲基)苯和三氟乙酰氯經(jīng)無水三氯化鋁催化在甲苯中反應(yīng)，0-5℃反應(yīng)3-4h，經(jīng)檢測原料反應(yīng)完畢后，加入冰水，攪拌反應(yīng)1h后，用40%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH=8-9，靜置分層，取有機(jī)相減壓蒸餾，得1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮。該制備方法采用甲苯作為反應(yīng)溶劑，安全性高，對生產(chǎn)環(huán)境和環(huán)保設(shè)備要求不高，適合大規(guī)模生產(chǎn)^[2]。

參考文獻(xiàn)

[1]王子坤,何其中,尹靈烽,等.一種1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制備方法:CN202411531089.4[P].

[2]馬居良,鄭真真,潘建嶺,等.一種1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-2,2,2-三氟乙酮的制備方法.CN202211646247.1.