研究背景

貧血在慢性腎臟病人群中發(fā)病率高，而且貧血的程度隨腎功能的下降逐漸加重。依那度他(enarodustat)是繼羅沙司他后另一種口服低氧誘導(dǎo)因子-脯氨酰羥化酶抑制劑，2020年9月25日在日本獲批上市，用于治療腎性貧血。多項臨床試驗證實依那度他治療腎性貧血安全，有效，不良反應(yīng)輕微，其有效劑量僅為羅沙司他的1/10~1/5，且有腎臟保護及降低膽固醇的作用^[1]。

物質(zhì)概述

依那度他的化學(xué)式為C??H??N?O?，分子量 340.33，常溫下表現(xiàn)為白色至類白色粉末。其治療腎性貧血的作用機制為通過抑制HIF-PH（尤其是PHD2），穩(wěn)定低氧誘導(dǎo)因子（HIF-α），促進內(nèi)源性促紅細胞生成素（EPO）生成，并改善鐵吸收與利用。

合成工藝

以2,4-二氯煙酸為起始原料，經(jīng)叔丁基三氯乙酰亞胺酯保護羧基，芐氧基取代反應(yīng)，肼基取代反應(yīng)，關(guān)環(huán)反應(yīng)，三唑互變異構(gòu)，碘代反應(yīng)，Sonogashira反應(yīng)，酯基酸解后酰胺化，再經(jīng)鈀炭催化還原，脫叔丁基和水解等一系列反應(yīng)得到依那度他。結(jié)果與結(jié)論目標(biāo)化合物依那度他及部分中間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)(1)H-NMR和LC-MS譜確證，目標(biāo)化合物純度大于99%(HPLC法)，總收率為25.75%(以2,4-二氯煙酸計)，高于文獻報道收率(22.66%)。該工藝成本較低，減少了有毒有害物質(zhì)的使用，對環(huán)境污染小，更適合工業(yè)化生產(chǎn)^[2]。

有關(guān)研究

胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(TSLP)是一種上皮細胞衍生的細胞因子，可通過樹突狀細胞激活誘導(dǎo)2型免疫反應(yīng)，其異常調(diào)控與包括特應(yīng)性皮炎在內(nèi)的TSLP相關(guān)炎癥性疾病有關(guān)。研究人員此前已證實缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)可抑制人角質(zhì)形成細胞中的TSLP表達。然而，其具體機制尚不明確。實驗探究HIF脯氨酰羥化酶抑制劑依那度他(enarodustat)的抑制機制發(fā)現(xiàn)，依那度他選擇性抑制由成纖維細胞刺激脂肽(FSL-1)誘導(dǎo)的TSLP表達(FSL-1是人角質(zhì)形成細胞系HaCaT中的toll樣受體2/6激動劑)。盡管核因子-κB(NF-κB)和激活蛋白(AP)-1都有助于FSL-1誘導(dǎo)的TSLP誘導(dǎo)，但依那度他通過減少c-Jun N-末端激酶(JNK)磷酸化優(yōu)先減弱AP-1信號傳導(dǎo)。這種JNK去磷酸化需要HIF1α和HIF2α，并伴隨著雙特異性磷酸酶(DUSP)表達的增加，DUSP靶向JNK進行去磷酸化?？偟膩碚f，研究結(jié)果確定了一個以前未被描述的HIF-DUSP-JNK軸，該軸負調(diào)控TSLP的表達。這項研究為HIF激活如何塑造上皮細胞因子反應(yīng)提供了機制上的見解，為理解特應(yīng)性皮炎等TSLP相關(guān)疾病的發(fā)病機制提供了基礎(chǔ)^[3]。

參考文獻

[1]李庚,白秋江,朱慧東.治療腎性貧血新藥:enarodustat[J].中國新藥與臨床雜志, 2022(008):041.

[2]寧新平,袁瑜,黃波,等.依那度他的合成工藝研究[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2023, 33(1):5.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2023.01.004.

[3] Segawa R , Yagisawa M , Miyata C ,et al.Enarodustat suppresses thymic stromal lymphopoietin expression via hypoxia-inducible factor-mediated c-Jun N-terminal kinases dephosphorylation[J].PLoS ONE, 2026, 21(1).DOI:10.1371/journal.pone.0341552.