背景及概述^[1]

細胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）是主要分布于肝微粒體的藥物主要代謝酶，參與脂肪酸、類花生四烯酸等多種內(nèi)源性物質(zhì)及藥物、毒物、致癌物、前致癌物等外源性化合物的代謝，其主要包括CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4、CYP3A5等，參與70%~80%臨床常用藥物的代謝。CYP450含量和活性影響藥物在體內(nèi)的代謝消除，其個體差異是導(dǎo)致藥物效應(yīng)差異的主要原因。體內(nèi)研究多通過CYP450探針?biāo)幬锏捏w內(nèi)藥動學(xué)來反映代謝情況，即將藥動學(xué)的個體差異歸因于藥物代謝差異，如CYP450基因多態(tài)性影響藥物代謝的結(jié)論多由此獲得。但體內(nèi)藥動學(xué)除受代謝影響外，亦受吸收、分布和排泄過程的影響。體外研究多停留在肝微粒體、肝細胞、重組酶等代謝體系中。由于標(biāo)本數(shù)量所限，肝微粒體研究難以涉及CYP450代謝活性的個體差異及影響因素，重組酶難以反映肝臟的實際狀況。

應(yīng)用研究^[1]

有研究通過Beagle犬及人肝微粒體體外試驗評價抗寄生蟲化合物9901（圖1）低、中、高劑量（7．5、30和160mg／kg）對狗肝細胞CYP450酶和人肝細胞CYP450酶同工酶1A2、3A4、2A6512D6的作用。用HPLC法測定非那西丁、睪酮、香豆素和右美沙芬經(jīng)微粒體酶代謝所得產(chǎn)物的生成量以評價酶活。犬肝微粒體試驗結(jié)果顯示，化合物9901對狗肝細胞CYP450酶CYP1A2和CYP3A4無誘導(dǎo)或抑制作用。人肝微粒體體外試驗表明，化合物9901濃度小于200μg/L時，對CYP1A2、2A6、2D6和3A4均沒有誘導(dǎo)或抑制作用，提示其在聯(lián)合用藥時較安全。

主要參考資料

[1] 人肝人肝細胞CYP450酶含量與活性研究進展

[2] 抗寄生蟲化合物9901對犬和人細胞色素CYP450同工酶的作用