1003-91-4

25676-75-9

1. 在室溫下，向N-甲基咪唑（1.64 g，19.97 mmol）和乙酸鈉（25 g，300 mmol）的乙酸（180 mL）溶液中逐滴加入溴（9.6 g，60.07 mmol）的乙酸溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)完成后，通過(guò)真空蒸餾除去乙酸，將殘余物懸浮于500 mL水中，室溫?cái)嚢?0分鐘。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，高真空干燥，得到2,4,5-三溴-1-甲基-1H-咪唑（1.82 g，收率29%，部分產(chǎn)物保留在母液中），為淺黃色粉末，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。 2. 將2,4,5-三溴-1-甲基-1H-咪唑（1.82 g，5.71 mmol）懸浮于45 mL水中，加入亞硫酸鈉（13 g，103 mmol），反應(yīng)混合物在快速回流下攪拌24小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙醚（3×75 mL）萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1.61 g三溴、二溴和一溴咪唑的混合物。 3. 將上述混合物溶于15 mL 3:1的水/乙酸混合溶劑中，加入相同量的亞硫酸鈉，置于密封容器中，130℃加熱60小時(shí)。冷卻至室溫后，用2N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH至9-10。用乙醚（3×50 mL）萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到粗品4-溴-1-甲基-1H-咪唑（571 mg，收率約62%），無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。 4. 使用4-溴-1-甲基-1H-咪唑（571 mg，約3.53 mmol）作為原料，按照實(shí)施例3.1的方法，以丙基硼酸（372 mg，4.24 mmol）替代己基硼酸，合成4-丁基-1-甲基-1H-咪唑（95 mg，收率22%），無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步反應(yīng)。 5. 在-0℃下，向二異丙胺（0.13 mL，0.918 mmol）的2 mL無(wú)水四氫呋喃溶液中滴加丁基鋰（0.34 mL，2.5 M己烷溶液）。攪拌下，20分鐘內(nèi)升溫至-20℃，然后冷卻至-78℃。滴加4-丁基-1-甲基-1H-咪唑（95 mg，0.765 mmol）的2 mL無(wú)水四氫呋喃溶液，-78℃下攪拌40分鐘。加入二甲基甲酰胺（0.24 mL，3.06 mmol），攪拌并升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入15 mL 1N鹽酸中，攪拌5分鐘。用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7-8，用二氯甲烷（3×20 mL）萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜純化，梯度洗脫（5-50%乙酸乙酯的己烷溶液），得到1-甲基-4-丙基-1H-咪唑-2-甲醛（9 mg，收率8%），為灰白色固體，無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2013/192352, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 117