67-56-1

146328-85-0

57381-59-6

以甲醇和2-氟-5-溴苯甲酸為原料合成5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的一般步驟：將5-溴-2-氟苯甲酸（100g，0.457mol）加入到HCl的甲醇溶液（400mL;約11％）中。將懸浮液回流8小時(shí)，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于苯（500mL）中，溶液用K2CO3水溶液（2×50mL）和水（3×100mL）洗滌，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)，得到5-溴-2-氟苯甲酸甲酯，黃色油狀物，產(chǎn)率88％（93.7g）。 將5-溴-2-氟苯甲酸甲酯（154.2g，0.66mol）、無水苯（450mL）、乙炔基（三甲基）硅烷（78.0g，0.79mol）、二異丙胺（100g，0.99mol）和四（三苯基膦）鈀（20.0g，0.017mol）置于裝有磁力攪拌器和溫度計(jì)的三頸圓底1升燒瓶中的氬氣氛下。將混合物攪拌30分鐘，然后冷卻至10℃。加入碘化銅（12.5g，0.066mol），將得到的懸浮液在20℃下攪拌2.5小時(shí)，然后在60℃下攪拌3小時(shí)，最后在室溫下靜置過夜。此后，將混合物用乙醚（200mL）稀釋，過濾分離沉淀物并用乙醚（2×100mL）洗滌。將得到的有機(jī)溶液（800mL）用飽和NH4Cl和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過色譜法（己烷/乙酸乙酯10：1）在硅膠柱上純化粗產(chǎn)物，得到含有約13％5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的2-氟-5-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯甲酸甲酯，產(chǎn)率約為80％（148.1克）。 將2-氟-5-（2-三甲基甲硅烷基乙炔基）苯甲酸甲酯（171.1克，0.684摩爾）、二乙酸汞（12.0克，0.051摩爾）在THF中的懸浮液（400mL）和濃H2SO4（74mL，1.37mol）在50-60℃下攪拌2小時(shí)。然后冷卻混合物，真空蒸發(fā)THF（350mL）。將殘余物用乙醚（700mL）稀釋并過濾以除去汞鹽，將其從酸洗滌。然后將醚溶液用Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠柱色譜法純化粗產(chǎn)物（125g），首先用己烷/乙酸乙酯（10：1）混合物洗脫，以除去5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的混合物，然后用己烷/乙酸乙酯（1：1）洗脫得到5-乙酰基-2-氟苯甲酸甲酯，75％（90.0g）收率。 將（二甲氧基甲基）二甲胺（92mL，0.69mol）加入到5-乙?；?2-氟苯甲酸甲酯（90.0g，0.46mol）的甲苯（90mL）溶液中。將混合物回流7小時(shí)。在此期間蒸餾出形成甲醇。然后將溶液真空濃縮，通過結(jié)晶純化殘余物（115.2g），得到5-（3-（二甲基氨基）丙烯?；?2-氟苯甲酸甲酯，為黃色棱晶，產(chǎn)率80％（93.9g）。 將5-（3-（二甲基氨基）丙烯?；?2-氟苯甲酸甲酯（50g，0.2mol）、水合肼（11.0g，0.22mol）的甲醇（500mL）溶液在20℃下靜置48小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑，并通過色譜法（乙酸乙酯/己烷1：2）在硅膠柱上純化殘余物，得到22.0g 2-氟-5-（1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯，其含有雜質(zhì)。通過從乙醇中結(jié)晶純化。得到2-氟-5-（1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯，為黃色棱晶，產(chǎn)率為45％（19.9g）。 將2-氟-5-（1H-吡唑-3-基）苯甲酸甲酯（25.2g，0.115mol）在濃HCl（150ml）中回流2小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物并過濾。將分離的沉淀物用乙醇洗滌，干燥，然后在水（200mL）中回流30分鐘以除去痕量的甲酯和HCl。冷卻并過濾。將分離的沉淀物用水洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90.7％（21.4g）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2017/46318, 2017, A1. Location in patent: Page/Page column 54

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[3] Patent: WO2005/94822, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 44-45

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[5] Patent: WO2008/65508, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35