GW0072是一種具有靈活離子特性的大分子 ligand，本研究通過針對(duì)性的分子動(dòng)力學(xué)模擬了其進(jìn)入核受體PPARc的配體結(jié)合域的過程。從 ligand 位于受體外的 apo-form 開始，模擬最終將 ligand 鎖定在結(jié)合袋內(nèi)，得到與 holo-form 非常接近的結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，進(jìn)入過程主要由疏水相互作用引導(dǎo)，并且進(jìn)入和退出途徑非常相似。我們建議 TMD 方法可能有助于區(qū)分通過 in silico docking 生成的 ligand。為了解決 ligand 進(jìn)入過程的問題，我們報(bào)道了針對(duì)性的分子動(dòng)力學(xué)（TMD）模擬，研究了 GW0072 配體與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARc）的配體結(jié)合域（LBD）的結(jié)合。PPARc 是核受體超家族的成員，是許多疾病的重要試劑靶點(diǎn)。我們選擇研究這個(gè)復(fù)合物，因?yàn)椋╥）GW0072 是一種大離子、高度靈活的配體，包括脂肪鏈和極性基團(tuán)；（ii）先前的模擬已經(jīng)定義了該配體的可能逃逸途徑。從 apo-form 的受體（PDB.ID 1PRG，A鏈）開始，配體位于外部，TMD 模擬收斂于接近目標(biāo)結(jié)構(gòu)的 holo-form 復(fù)合物（PDB.ID 4PRG，A鏈），定義了一個(gè)與逃逸途徑非常相似的進(jìn)入結(jié)合袋的滲透途徑。但在 GW0072 進(jìn)入受體的過程中（圖 5），螺旋非常移動(dòng)，一旦配體放置在口袋中，AF-2 在剩余模擬期間變得更加僵硬（圖 S1 在補(bǔ)充材料中）。這一發(fā)現(xiàn)與 Oberfield 等人 [12] 的觀察結(jié)果非常一致，表明盡管沒有直接與配體的相互作用，但配體在結(jié)合位點(diǎn)的存在穩(wěn)定了 AF-2 的中間構(gòu)象，這可能是 GW0072 作為部分激動(dòng)劑的性質(zhì)的原因。