曲西瑞賓是一種小分子DNA合成抑制劑。它能抑制Akt和HIV-1的IC50分別為130nM和20 nM；而對PI3K/PDK1沒有抑制作用；作用于缺乏腺苷激酶的細胞，活性降低5000倍。在低濃度時，曲西瑞賓具有出抗病毒和抗腫瘤活性。曲西瑞賓能夠強效抑制高表達Akt的移植瘤的小鼠中的腫瘤生長。曲西瑞賓降低高度Akt磷酸化的黑素瘤細胞的存活，并提高ad-PUMA介導(dǎo)的抑制腫瘤生長作用。另外，與ad-PUMA聯(lián)合使用時，曲西瑞賓顯著抑制體內(nèi)人黑素瘤生長。曲西瑞賓已經(jīng)用于黑素瘤患者的II期臨床實驗。近日美國研究發(fā)現(xiàn)，抗癌藥曲西瑞賓能夠延緩或逆轉(zhuǎn)致死性肺纖維化和肺動脈高壓病。
有關(guān)小分子DNA合成抑制劑曲西瑞賓的信息由Chemicalbook的志成編輯整理。淡黃色固體。難溶于水。曲西瑞賓(代號：MK-2206)是一種強效的，高特異性及非ATP競爭結(jié)合的Akt變構(gòu)抑制劑，作用于Akt1,2,3的IC50分別是5.3 nM,12 nM, 65 nM。在臨床前實驗中，MK-2206具有廣泛性的抗腫瘤活性。MK-2206與分子靶向藥物如厄洛替尼（erlotinib）或拉帕替尼（lapatinib）聯(lián)合使用能夠協(xié)同性抑制人腫瘤細胞系的體外增殖。在肺癌NCI-H460或卵巢癌A2780細胞內(nèi)，MK-2206與細胞毒性藥物聯(lián)用同樣表現(xiàn)出協(xié)同反應(yīng)，如拓撲異構(gòu)酶抑制劑拓撲異構(gòu)酶抑制劑（阿霉素，喜樹堿），抗代謝藥（gemcitabine，5-氟脲嘧啶），抗微管藥（docetaxel）以及DNA交聯(lián)劑（carboplatin）。在體內(nèi)實驗中，MK-2206若與以上藥物聯(lián)合使用，相較于單一藥物治療，抗腫瘤效應(yīng)明顯得到增強。MK-2206表現(xiàn)出很好的耐受性，即使劑量高達60mg QOD（血漿藥物濃度）。PK/PD（藥代-藥效動力學(xué)）的結(jié)果進一步表明實質(zhì)性且維持靶點受抑制的藥物濃度需要60mg。另外，MK-2206處理人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞系LN229和T98G后，細胞表現(xiàn)出穩(wěn)定且濃度依賴的自噬活性。近日，來自美國喬治亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥曲西瑞賓(triciribine)能夠延緩或逆轉(zhuǎn)肺纖維化和肺動脈高壓病情進展，這兩種呼吸道疾病幾乎都是致命的。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊British Journal of Pharmacology。

當肺部成纖維細胞受到化學(xué)性或物理性傷害時，會分泌膠原蛋白進行肺間質(zhì)組織的修補，進而造成肺纖維化。肺動脈高壓是指肺動脈壓力升高超過一定臨界值的一種血流動力學(xué)和病理生理狀態(tài)，致殘率和病死率非常高。
在該項研究中，研究人員利用小鼠模型模擬人類肺纖維化和肺動脈高壓，研究曲西瑞賓藥物對這兩種疾病的作用，之前的研究表明曲西瑞賓能夠抑制一種叫作akt1的蛋白的產(chǎn)生。Akt1對于肌成纖維細胞的發(fā)育具有部分作用，肌成纖維細胞能夠遷移到組織損傷部位幫助組織進行損傷修復(fù)。但這些細胞出現(xiàn)失調(diào)會形成瘢痕，導(dǎo)致肺部纖維化和功能性血管系統(tǒng)的損失。
研究人員等到小鼠開始出現(xiàn)疾病表型，隨后每天注射一次曲西瑞賓，共持續(xù)三周，結(jié)果表明每只小鼠的肺部瘢痕化特征和肺部脈管系統(tǒng)的損失都得到緩解，并且一些小鼠的肺部開始回歸正常。研究人員又進一步利用akt1途徑缺失的小鼠，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠都沒有出現(xiàn)肺纖維化和肺動脈高壓病理特征，進一步驗證了他們的假設(shè)，證明akt1是導(dǎo)致這兩種疾病發(fā)生的重要因素。最后，研究人員表示這項研究只是一項比較初步的結(jié)果，仍需要更多的研究來評估曲西瑞賓對肺纖維化和肺動脈高壓病人是否具有類似的作用效果。