40年代研制出第1代抗組胺藥有撲爾敏、苯海拉明, 但有明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用及抗膽堿能作用，影響用藥者的日常生活和學(xué)習(xí)與工作,已越來越不適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的生活。80年代第2代抗組胺藥有氯雷他定、西替利嗪、阿司咪唑、特非那丁等, 鎮(zhèn)靜作用及抗膽堿能作用很弱, 但后兩者有心臟毒性。
地氯雷他定(de slor atadine) 是氯雷他定(lo ratadine)在體內(nèi)脫甲酸乙酯而得的活性代謝產(chǎn)物。它是新型第3代抗組胺藥, 抗過敏作用強(qiáng), 起效快且效力持久。 它對(duì)末梢H1受體有親和力和選擇性，是治療季節(jié)性過敏性鼻炎和慢性蕁麻疹的一種新藥。在人類H1受體表達(dá)的體外模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，它的拮抗活性是氯雷他定、非索非那定或西替利嗪的50～200倍，且安全有效，病人耐受性好，半衰期為21～24h，所以每天只需服用一次。相對(duì)于特非那定和阿斯咪唑（兩者都在1999年被禁止商品化）來說，地氯雷他定沒有產(chǎn)生任何與QT間期和心室率有關(guān)的效應(yīng)。

圖1為地氯雷他定的結(jié)構(gòu)式1.抗過敏作用強(qiáng)　地氯雷他定高選擇性地與H1受體特異結(jié)合, 在目前已知的抗組胺藥物中, 其與H1受體的結(jié)合能力最強(qiáng), 具有顯著的抗H1受體作用。其在抑制組胺誘導(dǎo)的小鼠足腫脹方面比氯雷他定強(qiáng)4倍。地氯雷他定在納摩爾水平抑制炎性細(xì)胞因子從刺激過的人類肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的釋放, 此類因子包括IL-3,IL-6,TNF-α,GM-CSF等, 此抑制作用比地塞米松、西替利嗪強(qiáng)。
2.起效快、藥效持久　地氯雷他定本身具有活性, 吸收良好, 起效時(shí)間不到30min ?？诜蠹s3h達(dá)到最大血藥濃度, 單劑量給藥時(shí)Cmax為3.98 ng·mL-1,清除率為114～201L·h-1。一項(xiàng)以過敏性鼻炎患者為對(duì)象的臨床起效時(shí)間研究證明,地氯雷他定比現(xiàn)有的抗組胺藥起效都要快,其平均起效時(shí)間為28.45min,而氯雷他定和咪唑斯汀為1h,西替利嗪為2h。半衰期為24h左右,作用持久。包括慢性特發(fā)性蕁麻疹、常年性過敏性鼻炎等過敏性疾病。此外, 還可緩解寒冷性蕁麻疹的癥狀。
1.治療過敏性鼻炎(AR)　隨著對(duì)在早期和晚期過敏反應(yīng)中起獨(dú)特作用的特異介質(zhì)如組胺、前列腺素D2,白三烯C4,IL-3,IL-8,ICAM-1等認(rèn)識(shí)的增加,出現(xiàn)了許多針對(duì)過敏級(jí)聯(lián)的治療路線。地氯雷他定能在此級(jí)聯(lián)的多個(gè)位點(diǎn)上有效地抑制炎癥介質(zhì)的釋放,從而阻止AR 的各種癥狀(如鼻塞等)。
2.治療慢性特發(fā)性蕁麻疹(CIU)　臨床試驗(yàn)表明, 地氯雷他定6h內(nèi)能使CIU患者瘙癢的發(fā)生頻率降低75%。國內(nèi)以南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科牽頭進(jìn)行的地氯雷他定對(duì)CIU 的臨床試驗(yàn)表明,應(yīng)用地氯雷他定首劑2和4周后, 以最大風(fēng)團(tuán)大小、風(fēng)團(tuán)數(shù)量、瘙癢以及總癥狀評(píng)分, 患者評(píng)分最高能提高80%, 表明地氯雷他定對(duì)CIU有很好的療效。
有關(guān)地氯雷他定的概述、作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、安全性是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2016-02-01）1.無心臟毒性　藥物過量服用或肝功能不良以及一些藥物的相互合用會(huì)使藥物血藥濃度升高, 從而阻滯心臟鉀離子通道引起心室復(fù)極延緩、QT時(shí)間延長進(jìn)而發(fā)生致死性室性心律失常導(dǎo)致死亡。地氯雷他定不阻滯心臟鉀離子通道,不引發(fā)一系列的心臟反應(yīng)。
2.無中樞鎮(zhèn)靜作用　給小鼠地氯雷他定300mg·kg-1,運(yùn)動(dòng)肌張力無改變,無震顫抽搐及運(yùn)動(dòng)失調(diào)行為；而阿司咪唑則出現(xiàn)自主神經(jīng)和神經(jīng)肌肉活動(dòng)抑制。同時(shí)汽車駕駛試驗(yàn)結(jié)果表明, 與苯海拉明比較,地氯雷他定對(duì)駕駛員駕駛技能的指標(biāo)亦無影響作用。
3.藥物相互作用少　肝細(xì)胞P450酶代謝的抑制會(huì)顯著升高血藥水平, 增加不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。咪唑類抗真菌藥或大環(huán)內(nèi)酯抗生素與特非那定或阿司咪唑并用, 曾引起嚴(yán)重的心律失常和死亡。而地氯雷他定不經(jīng)過P450代謝, 故P450抑制劑不影響該藥的代謝。
4.對(duì)肝、腎功能不全者安全性好　給予嚴(yán)重肝腎功能損害的患者服用地氯雷他定45mg·d-1,共10d,可升高患者的Cmax 和AUC , 但未見顯著的不良反應(yīng)。5mg·d-1劑量對(duì)肝衰竭患者是安全的。
5.無食物禁忌　地氯雷他定不影響P 糖蛋白(Pglycoprotein,P-gp)對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn), 故無食物禁忌, 可以與牛奶、果汁同服。研究表明地氯雷他定與葡萄柚汁合用不改變受試者的Cmax 和AUC,同樣的受試者在非索非那定與葡萄柚汁合用時(shí), 吸收率減少了30%。健康受試者空腹或在餐后服用地氯雷他定后, 藥物的藥效學(xué)和生物利用度相似。因此,地氯雷他定可安全地在餐后或空腹服用。Desloratadine (SCH-34117, NSC 675447)是一種有效的人組胺H1受體拮抗劑，IC50為51nM.

Target	Value
Histamine H1 receptor	51 nM

Desloratadine是卡巴膽堿誘導(dǎo)的離體兔虹膜平滑肌收縮的競爭性拮抗劑，pA2為6.67。 Desloratadine與人H1受體結(jié)合，在氚標(biāo)記的美吡拉敏中，Ki值為0.87 nM。Desloratadine (100 nM到10 μM)抑制IgE介導(dǎo)的和非IgE介導(dǎo)的人嗜堿粒細(xì)胞中細(xì)胞因子IL-4 和IL-13的產(chǎn)生。Desloratadine (300 nM到100 μM)抑制IgE介導(dǎo)的和非IgE介導(dǎo)的組胺從人周邊血液嗜堿性粒細(xì)胞的釋放。在從過敏性鼻炎或過敏性哮喘患者體內(nèi)取得的嗜酸細(xì)胞中，Desloratadine (0.1 μM到10 μM)能夠抑制血小板激活因子誘導(dǎo)的嗜伊紅性趨藥性和TNF-α誘導(dǎo)的嗜酸性細(xì)胞粘附。 Desloratadine (1 μM-10 μM)劑量依賴性抑制組胺和LTC4從人嗜堿粒細(xì)胞中釋放。Desloratadine (0.1 μM-10 μM)劑量依賴性抑制嗜堿粒細(xì)胞中IL-13分泌。Desloratadine (10 μM)預(yù)處理導(dǎo)致培養(yǎng)的嗜堿粒細(xì)胞中誘導(dǎo)的細(xì)胞因子大量減少。在培養(yǎng)的嗜堿粒細(xì)胞中，Desloratadine (10 μM)預(yù)處理引起IL-4信子與抗IgE激活減少大約80%。Desloratadine (10 μM)也會(huì)抑制組胺和IL-4蛋白質(zhì)分泌到培養(yǎng)的嗜堿粒細(xì)胞的上層清夜中。 [

Desloratadine (1 毫克/毫升，3 毫克/毫升和10 毫克/毫升)引起豚鼠體內(nèi)劑量依賴性和持久性瞳孔放大。 Desloratadine抑制小鼠體內(nèi)組胺誘導(dǎo)的足腫脹，ED50為0.15 毫克/千克。Desloratadine抑制豚鼠體內(nèi)組胺侵襲上呼吸道引起的血管通透性增加，ED50為0.9 微克。 Desloratadine (5 毫克/千克)通過破壞有意識(shí)小鼠體內(nèi)的血腦屏障而抑制氧化震顫素誘導(dǎo)的腫瘤。Desloratadine (1.0毫克/千克)顯著抑制毀腦脊髓大鼠體內(nèi)氧化震顫素誘導(dǎo)的(0.00125毫克/千克，0.0025 毫克/千克，和0.02 毫克/千克) dP/dt減少，由劑量-響應(yīng)曲線右移指示。呼吸系統(tǒng)及抗過敏用藥

以4-(8-氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11(6H)-亞基)哌啶-1-羧酸乙酯為原料合成8-氯-6,11-二氫-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚基[1,2-b]吡啶的一般步驟：將40g 4-(8-氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11(6H)-亞基)哌啶-1-羧酸乙酯、40g氫氧化鈉、500ml無水乙醇和125ml純凈水依次加入反應(yīng)燒瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將反應(yīng)混合物攪拌至完全溶解。隨后，將反應(yīng)溶液濃縮至大量固體析出，經(jīng)過濾、洗滌并干燥，得到32g 8-氯-6,11-二氫-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5,6]環(huán)庚基[1,2-b]吡啶，產(chǎn)率為98.5%。反應(yīng)條件為：4-(8-氯-5H-苯并[5,6]環(huán)庚[1,2-b]吡啶-11(6H)-亞基)哌啶-1-羧酸乙酯與氫氧化鈉的摩爾比為1:20，純凈水與無水乙醇的體積比為1:4。

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