MKC8866是一種選擇性的IRE1 RNase抑制劑，具有可接受的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性特征。最初由美國(guó)的生物技術(shù)公司MannKind Corporation開發(fā)，該公司共篩選約200,000種化學(xué)物質(zhì)才找到MKC8866。
2018年8月15日，在《Nature Communications》雜志上發(fā)表的關(guān)于MKC8866的研究表明，抑制IRE1 RNase活性調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分泌組可以增強(qiáng)化藥對(duì)腫瘤的響應(yīng)，這一發(fā)現(xiàn)將有助于改善服用化藥后引起的分泌組變化導(dǎo)致的腫瘤復(fù)發(fā)，更加有效的抗擊癌癥，為提高化療效果帶來新的治療策略。
目前研究表明，新型小分子藥物MKC8866在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)長(zhǎng)，均表現(xiàn)出了很好的效果，目前研究人員已經(jīng)開始籌劃臨床試驗(yàn)。
奧斯陸大學(xué)生物科學(xué)系（IBV）的Fahri Saatcioglu教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，在前列腺癌研究上取得了可喜的成果。代表結(jié)果的科研文章于1月24日在備受矚目的期刊《自然通訊》 （IF>12）上發(fā)表。
研究發(fā)現(xiàn)，IRE1αRNase特異性抑制劑MKC8866強(qiáng)烈抑制前列腺癌（PCa）的腫瘤生長(zhǎng)，干擾與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)鏈反應(yīng)的信號(hào)通路。作為小鼠多個(gè)臨床前模型中的單一療法，顯示出與現(xiàn)有PCa藥物的協(xié)同抗腫瘤作用。
Saatcioglu教授評(píng)述，自20世紀(jì)50年代以來，挪威和其他西方國(guó)家前列腺癌發(fā)病率急劇增加。其中一個(gè)重要原因是我們的壽命更長(zhǎng)，前列腺癌主要是一種影響老年男性的疾病。根據(jù)挪威癌癥登記處的數(shù)據(jù)，幾乎一半的新病例發(fā)生在74歲以上的男性中。另外，西方的生活方式和飲食結(jié)構(gòu)也是重要的影響因素。IRE1α有兩個(gè)可靶向的酶結(jié)構(gòu)域：激酶結(jié)構(gòu)域和內(nèi)啡肽酶結(jié)構(gòu)域。IRE1α激酶抑制劑在多發(fā)性骨髓瘤異種移植模型中顯示出顯著的體內(nèi)療效。IRE1α激酶抑制劑KIRA8或AMG-18，抑制多發(fā)性骨髓瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)這些腫瘤對(duì)已建立的一線藥物，蛋白酶體抑制劑硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺的反應(yīng)。
IRE1αRNase抑制劑，包括B-I09、STF083010、MKC3946和MKC8866，已在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和CLL的小鼠模型中進(jìn)行了廣泛的試驗(yàn)。B-I09已被證明是一種安全和選擇性的IRE1αRNase抑制劑，適合在體內(nèi)使用。B-I09抑制CLL小鼠模型中的白血病生長(zhǎng)而不引起全身毒性，并與FDA批準(zhǔn)的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑ibrutinib協(xié)同作用，誘導(dǎo)B細(xì)胞白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的人類細(xì)胞系的凋亡。MKC8866 (IRE1-IN-8866)是一種水楊醛類似物，一個(gè)具有特異性的 IRE1α RNase 抑制劑，在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)人 IRE1α 的IC50值為0.29?μM。

Target	Value
hIRE1α (Cell-free assay)	0.29 μM