阿法替尼是第一個(gè)獲批的不可逆ErbB系列阻斷劑。ErbB受體家族由4個(gè)成員組成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成員與其他ErbB家族成員互通信號(hào)，異常的ErbB家族信號(hào)傳導(dǎo)，是癌細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

阿法替尼是一種氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，可用于治療呼吸道，肺，胃腸道，膽管和膽囊的癌癥和疾病。阿法替尼亦被選作多種腫瘤類別研究用途，現(xiàn)正進(jìn)行頭頸癌等的晚期臨床試驗(yàn)。

像拉帕替尼和那拉替尼一樣，阿法替尼也是一種蛋白激酶抑制劑，還不可逆地抑制人表皮生長(zhǎng)因子受體2（Her2）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激酶。阿法替尼不僅具有對(duì)抗第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向的EGFR突變（如厄洛替尼或吉非替尼）的作用，而且還具有針對(duì)這些藥物的耐藥性的較不常見的突變。
然而，它對(duì)通常需要第三代藥物如奧西替尼的T790M突變沒(méi)有活性。由于它具有針對(duì)Her2的額外活性，因此正在針對(duì)乳腺癌以及其他EGFR和Her2驅(qū)動(dòng)的癌癥進(jìn)行研究。

阿法替尼為不可逆轉(zhuǎn)的ErbB家族阻斷劑，能抑壓信息傳導(dǎo)和阻隔與癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂相關(guān)的主要通道。由于通過(guò)ErbB家族信息傳導(dǎo)機(jī)制可由多個(gè)同二聚體跟異二聚體引發(fā)，所以同時(shí)抑制多個(gè)ErbB家族成員(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能較有效地中斷下游信息傳導(dǎo)。
于癌細(xì)胞中，ErbB家族的運(yùn)作經(jīng)常失調(diào)。當(dāng)控制細(xì)胞生長(zhǎng)機(jī)制的因子過(guò)度表現(xiàn)或運(yùn)作異常，有機(jī)會(huì)引發(fā)各種實(shí)質(zhì)固態(tài)腫瘤。受體過(guò)度表現(xiàn)會(huì)刺激細(xì)胞內(nèi)部信息傳導(dǎo)超越正常水平，引致不受控的腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、遷移和轉(zhuǎn)移及抑制其凋亡。引發(fā)以上細(xì)胞信息傳導(dǎo)異常的情況有以下各種不機(jī)制﹕受體變異(例如﹕肺癌腫瘤EGFR變異)、受體過(guò)度表現(xiàn)(例如﹕乳癌腫瘤HER2過(guò)度表現(xiàn))或配體(ligand)過(guò)度表現(xiàn)。

Afatinib (BIBW2992) 不可逆地抑制EGFR/ErbB，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)，ErbB2（HER2）和ErbB4（HER4），在無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50分別為0.5 nM，0.4 nM，10 nM，14 nM和1 nM。Afatinib可誘導(dǎo)自噬。

Target	Value
EGFR (L858R) (Cell-free assay)	0.4 nM
EGFR (wt) (Cell-free assay)	0.5 nM
ErbB4 (Cell-free assay)	1 nM
EGFR (L858R/T790M) (Cell-free assay)	10 nM
HER2 (Cell-free assay)	14 nM

BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在體外作用于野生型EGFR ,L858R突變型EGFR, L858R/T790M 雙突變型EGFR，及HER2時(shí)IC50分別為0.5, 0.4, 10, 14 nM。在體外實(shí)驗(yàn)中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2還是突變型EGFR/HER2都顯示出強(qiáng)大的活力，與gefitinib作用于L858R突變型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib 作用于L858R-T790M雙突變型EGFR的活力大100倍。在體外，BIBW2992有效抑制所有實(shí)驗(yàn)類型細(xì)胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人類扁平上皮癌A431細(xì)胞系表達(dá)的野生型EGFR, 鼠類NIH-3T3細(xì)胞轉(zhuǎn)染的野生型HER2 , 以及乳腺癌BT-474細(xì)胞系和胃癌NCI-N87細(xì)胞系表達(dá)的內(nèi)源性HER2。

活體研究時(shí)按實(shí)驗(yàn)對(duì)象體重，每千克口服20 mg BIBW2992持續(xù)25天，腫瘤產(chǎn)生明顯的衰退現(xiàn)象，通過(guò)腫瘤切片的免疫組織化學(xué)染色觀察發(fā)現(xiàn)，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib, BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制劑，不可逆地抑制人類EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不僅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一樣有效抑制EGFR突變型，而且還能作用于抗erlotinib和gefitinib的EGFR。