LY03009120 (DP-4978)是一種有效的泛Raf抑制劑，在A375細(xì)胞中對(duì)A-raf，B-Raf，和 C-Raf的IC50分別為44 nM，31-47 nM，和 42 nM。LY03009120 可誘導(dǎo)自噬。Phase 1。

Target	Value
C-Raf (Cell-free assay)	4.3 nM
BRAF(V600E) (Cell-free assay)	5.8 nM
BRAF WT (Cell-free assay)	15 nM

LY3009120抑制A375和 HCT116細(xì)胞的生長，IC50分別為9.2和220 μM。LY3009120抑制酪氨酸激酶KDR，IC50為3.9 μM。

在負(fù)荷BRAF V600E ST019VR PDX腫瘤的大鼠體內(nèi)，LY3009120 (15 or 30 mg/kg, p.o.)劑量依賴性抑制腫瘤生長。在負(fù)荷A375異種移植物的裸鼠體內(nèi)，LY3009120 (3到50 mg/kg, p.o.)單劑量口服治療劑量依賴性抑制磷酸-ERK，4.36 mg/kg劑量下抑制50%磷酸- ERK (EC50)，68.9 ng/mL或165 nM血漿濃度下達(dá)到50%磷酸- ERK (EC50) 抑制率。治療轉(zhuǎn)移性癌癥，臨床1期

一般步驟：將1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)脲（25.9 g，68.5 mmol）、7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基三氟甲磺酸酯（22.09 g，68.5 mmol）和碳酸氫鈉（17.28 g，206 mmol）溶于1,4-二惡烷（500 mL）和水（125 mL）的混合溶劑中，氬氣保護(hù)下鼓泡20分鐘。加入四(三苯基膦)鈀（3.96 g，3.43 mmol），在氬氣氛圍下50℃加熱反應(yīng)。隨后補(bǔ)加7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基三氟甲磺酸酯（300 mg，0.55 mmol），繼續(xù)在50℃下加熱過夜。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至室溫，過濾收集固體，依次用水和乙醚洗滌。將所得固體用乙腈（50 mL）處理，80℃下攪拌30分鐘，再次過濾收集固體，用乙腈洗滌，80℃真空干燥，得到淺黃色固體。進(jìn)一步用甲醇（50 mL）處理固體，80℃加熱1小時(shí)，冷卻至室溫后過濾，用甲醇（20 mL）洗滌，真空干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲（22.5 g，收率77%），為淺黃色固體。質(zhì)譜（m/z）：425.2（M + 1）。

參考文獻(xiàn)：

[1] Patent: WO2013/134243, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 2015, vol. 58, # 10, p. 4165 - 4179