氯霉素是一種具有抑制細(xì)菌生長作用的藥物，為廣譜抗生素，對大多數(shù)革蘭陰性和陽性細(xì)菌有效，而對革蘭陰性菌作用較強(qiáng)，其中傷寒桿菌、流感嗜血桿菌、奈瑟腦膜炎球菌和百日咳桿菌特別敏感。因有嚴(yán)重毒性反應(yīng)，氯霉素一般不用于輕癥感染。傷寒熱和其他沙門菌屬感染是首選適應(yīng)癥。也用于流感桿菌、腦膜炎球菌或肺炎鏈球菌等引起的化膿性腦膜炎或流腦。局部應(yīng)用可治療敏感微生物引起的眼部和皮膚感染。

【理化性質(zhì)】
白色或微帶黃綠色的針狀、長片狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味苦。干燥時穩(wěn)定。在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶，其2.5%水溶液的pH值應(yīng)為4.5～7.5。在弱酸性和中性溶液中較穩(wěn)定，能耐煮沸，遇堿類易失效。

 

氯霉素結(jié)構(gòu)式

【使用歷史】
1947年從委內(nèi)瑞拉土壤中發(fā)現(xiàn)氯霉素，是由氯鏈絲菌產(chǎn)生的抗菌素。1949年康特勞特利斯等首次實現(xiàn)人工合成，所得產(chǎn)物與天然品相同。同年朗和特勞特曼發(fā)現(xiàn)更完善的合成方法，使成本下降，適宜大量生產(chǎn)。1951 年中國沈家祥等在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)。到80 年代，中國氯霉素產(chǎn)量已居世界首位，生產(chǎn)工藝路線和各項經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到了世界先進(jìn)水平。天然品是左旋體(也稱左霉素)。合成品是白色針狀結(jié)晶或粉末，味苦，稍溶于水，易溶于酒精、丙酮或乙酸乙酯。性質(zhì)比較穩(wěn)定。合成品是外消旋體，又稱合霉素。合霉素是氯霉素左旋體與右旋體的混合物。因為右旋體無抗菌作用，所以合霉素的療效只有天然品的一半。氯霉素對革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陽性細(xì)菌等都有抑制作用，可用于治療傷寒菌痢、尿道感染、百日咳、肺炎、敗血癥等疾病。但對肝臟有損害，服法和用量要嚴(yán)格遵醫(yī)囑。氯霉素的棕櫚酸酯不溶于水，口服無味，又稱無味氯霉素。服入后經(jīng)小腸時被脂肪分解、酶水解而釋放出氯霉素。無味氯霉素含氯霉素60%左右，所以服用時劑量應(yīng)增加2/3。尤其適于兒童服用。含氯霉素1%的軟膏可用于眼部和皮膚的感染治療。

【抗菌譜】

體外試驗氯霉素對多種細(xì)菌，包括革蘭氏陽性和陰性，需氧和厭氧菌，皆有功效。還可作用于立克次體、衣原體、螺旋體和支原體(Standi-ford，1984)。
革蘭氏陽性球菌中，肺炎球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌和綠色鏈球菌等一般皆易感。腸球菌(如糞腸球菌)的易感性不一。金葡菌中，大多數(shù)菌株雖皆易感，但亦因局部用藥情況而異。革蘭氏陽性厭氧球菌中，消化球菌和消化鏈球菌都是易感的。
革蘭氏陽性桿菌中，易感的有各種芽胞桿菌，產(chǎn)單核細(xì)胞性李斯特菌，白喉桿菌，梭菌(包括產(chǎn)氣莢膜梭菌)和真桿菌。
革蘭氏陰性桿菌中，流感桿菌一般都是易感的。另對布魯氏桿菌、百日咳桿菌、多殺巴斯德菌、類鼻疽假單胞菌、鼻疽假單胞菌、蔥頭假單胞菌、鼠疫耶爾森菌、霍亂弧菌、兔熱弗氏桿菌、空腸彎曲桿菌以及革蘭氏陰性厭氧桿菌包括脆弱類桿菌族、其他類桿菌及梭桿菌等，氯霉素亦皆有效。腸桿菌科收效不一，很多細(xì)菌原先易感，現(xiàn)已抗藥。沙門氏菌屬包括傷寒沙門氏菌，美國國內(nèi)一般還是易感的，但輸入菌株(如來自印度、東南亞、中東等地)則可能高度抗藥。70年代初，墨西哥雖有抗氯霉素傷寒桿菌所致傷寒流行，但現(xiàn)在該國菌株大多也是易感的了(見Bartlett，1988)。氯霉素對志賀氏菌、大腸桿菌、肺炎克雷白菌、奇異變形桿菌等，大多有效。但沙雷氏菌、腸桿菌、天命菌、雷氏變形菌等，則多系抗藥。綠膿桿菌對本品亦屬抗藥。
立克次體(小蛛立克次體、立氏立克次體、普氏立克次體、莫氏立克次體、貝氏考克斯體)、衣原體(沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體)、支原體和密螺旋體 一般皆對氯霉素敏感。霉菌、酵母、病毒和原蟲則皆對本品抗藥。

【抗藥性】

革蘭氏陰性桿菌對氯霉素的抗藥性，大多是由于乙酰轉(zhuǎn)移酶對藥物的滅活，該酶是由R因子介導(dǎo)的。革蘭氏陽性細(xì)菌的抗藥性，可能也是出于類似機(jī)理，但尚未充分明瞭。綠膿桿菌和變形桿菌、克雷伯菌中的一些菌株，是另辟蹊徑，發(fā)生抗藥的，即促使通透性發(fā)生改變，而使氯霉素不能進(jìn)入菌細(xì)胞。

【藥理作用】

氯霉素在體外具廣譜抗微生物作用，包括需氧革蘭陰性菌及革蘭陽性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬。對下列細(xì)菌具殺菌作用：流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌。對以下細(xì)菌僅具抑菌作用：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、B組溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、志賀菌屬、脆弱擬桿菌等厭氧菌。下列細(xì)菌通常對氯霉素耐藥：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、腸桿菌屬、黏質(zhì)沙雷菌、吲哚陽性變形桿菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬。本品屬抑菌劑。氯霉素為脂溶性，作用機(jī)制為通過彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，并可逆性地結(jié)合在細(xì)菌核糖體的50S亞基上，使肽鏈增長受阻(可能由于抑制了轉(zhuǎn)肽酶的作用)，因此抑制肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。

【藥代動力學(xué)】

口服后吸收迅速而完全，約可吸收給藥量的80%～90%，給藥后1～3小時血藥濃度達(dá)峰值。成人一次口服12.5mg/kg后，血藥峰濃度(Cmax)為11.2～18.4mg/L，兒童一次口服25mg/kg后，血藥峰濃度(Cmax)為19～28mg/L。應(yīng)用氯霉素的常用劑量(一日1～2g)，可使血藥濃度維持在5～10mg/L。吸收后廣泛分布于全身組織和體液，在肝、腎組織中濃度較高，其余依次為肺、脾、心肌、腸和腦?？赏高^血腦屏障進(jìn)入腦脊液中，腦膜無炎癥時，腦脊液藥物濃度為血藥濃度的21%～50%，腦膜有炎癥時，可達(dá)血藥濃度的45%～89%，新生兒及嬰兒患者可達(dá)50%～99%。也可透過胎盤屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)，胎兒血藥濃度可達(dá)母體血藥濃度的30%～80%。還可透過血眼屏障進(jìn)入房水、玻璃體液，并可達(dá)治療濃度。尚可分泌至乳汁、唾液、腹水、胸水以及滑膜液中。分布容積為0.6～1L/kg。蛋白結(jié)合率約為50%～60%。血消除半衰期成人為1.5～3.5小時，腎功能損害者為3～4小時，嚴(yán)重肝功能損害者血消除半衰期延長(4.6～11.6小時)，出生2周內(nèi)新生兒血消除半衰期為24小時，2～4周者為12小時，大于1月的嬰幼兒為4小時。在肝內(nèi)游離藥物的90%與葡萄糖醛酸結(jié)合為無活性的氯霉素單葡萄糖醛酸酯。在24小時內(nèi)5%～10%以原形由腎小球濾過排泄，80%以無活性的代謝產(chǎn)物由腎小管分泌排泄，口服后約有3%由膽汁分泌排出，1%由糞便排出。透析對本品的清除無明顯影響。

【臨床應(yīng)用與適應(yīng)癥】

1.用于敏感菌所致傷寒、副傷寒。
2.用于沙門菌屬感染的胃腸炎合并敗血癥。
3.用于耐氨芐西林的B型流感桿菌腦膜炎、青霉素過敏者的肺炎鏈球菌腦膜炎、腦膜炎球菌腦膜炎及敏感的革蘭陰性桿菌腦膜炎(常與氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用)。
4.用于需氧菌和厭氧菌混合感染的耳源性腦膿腫。
5.氯霉素可與氨基糖苷類藥聯(lián)用治療腹腔感染、盆腔感染以及敏感菌所致的其他嚴(yán)重感染，如敗血癥及肺部感染。
6.用于Q熱、落磯山斑點熱、地方性斑疹傷寒和埃立克體病。
7.本藥局部點眼可用于細(xì)菌性外眼感染(如結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼緣炎)、沙眼，眼周或眼內(nèi)注射還可用于細(xì)菌性眼內(nèi)感染。
8.氯霉素局部滴耳可用于治療敏感菌感染引起的外耳炎、急慢性中耳炎，本藥耳栓還可用于耳道炎以及乳突根治術(shù)后流膿者。

【用法用量】

成人每日口服1～2g，分3～4次服;兒童每日25～50mg/kg。成人肌內(nèi)注射一日2次，每次0.5～1.0g;靜脈注射或靜脈滴注劑量每日1.0～2.0g，嚴(yán)重者每日可用3g，分兩次給藥。1%軟膏，5%丙二醇溶液，5%粉劑等可局部用于皮膚感染、創(chuàng)傷。氯霉素眼藥水，眼膏用于治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼緣炎等。氯霉素滴耳液用于治療外耳炎、急性與慢性中耳炎。

【藥物相互作用】
1.氯霉素與抗癲藥合用可抑制肝細(xì)胞微粒體酶的活性，導(dǎo)致抗癲? 藥的代謝降低，或替代抗癲?藥的血清蛋白結(jié)合部位，使抗癲?藥的作用增強(qiáng)或毒性增加。
2.與降血糖藥(如甲苯磺丁脲)合用可替代降血糖藥的血清蛋白結(jié)合部位，增強(qiáng)降血糖藥降糖作用。
3.與某些骨髓抑制藥(秋水仙堿、羥布宗、保泰松和青霉胺等) 合用可增加這些藥物的骨髓抑制作用。
4.與誘導(dǎo)麻醉藥阿芬太尼合用可抑制肝細(xì)胞微粒體酶的活性，降低阿芬太尼的清除，延長其作用時間。
5.與苯巴比妥、苯妥英、利福平等藥合用時，這些藥可誘導(dǎo)肝酶，使本藥血藥濃度降低。
6.與林可霉素類、紅霉素類藥合用有相互拮抗作用，因為這些藥可替代或阻止本藥與細(xì)胞核糖體的50s亞基結(jié)合。
7.與維生素B6合用可拮抗維生素B6的作用并使其腎排泄率增加，導(dǎo)致貧血或周圍神經(jīng)炎的發(fā)生。
8.氯霉素與鐵劑、葉酸和維生素B12合用可拮抗這些藥的造血作用。
9.與含雌激素的避孕藥合用可降低避孕藥的藥效，增加經(jīng)期外出血的危險。
10.與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物合用可拮抗β-內(nèi)酰胺類抗菌作用。

【給藥說明】
1.本藥肌內(nèi)注射吸收緩慢、血藥濃度低，還可致神經(jīng)麻痹，甚而造成下肢癱瘓，因此，一般不宜肌內(nèi)注射。
2.本藥口服易吸收且吸收完全，并可達(dá)有效治療濃度;靜脈給藥者，一旦情況許可應(yīng)立即改為口服給藥。
3.用藥時應(yīng)補(bǔ)充足量水分，且宜空腹服用，以利于達(dá)到有效血藥濃度。
4.治療中，應(yīng)持續(xù)用藥至治愈以防止復(fù)發(fā);但應(yīng)避免重復(fù)療程使用，以防止骨髓抑制的發(fā)生。
5.局部長療程、反復(fù)使用本藥，亦可有一定吸收，偶可發(fā)生血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)。
6.藥物過量的處理：本藥無特異性拮抗藥，藥物過量時應(yīng)給予對癥和支持治療，如洗胃、催吐、補(bǔ)液及大量飲水等。

【不良反應(yīng)】

1.對造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)是氯霉素最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有兩種不同表現(xiàn)形式。(1)與劑量有關(guān)的可逆性骨髓抑制，常見于血藥濃度超過25mg/L的患者，臨床表現(xiàn)為貧血，并可伴白細(xì)胞和血小板減少。(2)與劑量無關(guān)的骨髓毒性反應(yīng)，常表現(xiàn)為嚴(yán)重的、不可逆性再生障礙性貧血，發(fā)生再生障礙性貧血者可有數(shù)周至數(shù)月的潛伏期，不易早期發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)有血小板減少引起的出血傾向，如淤點、淤斑和鼻衄等，以及由粒細(xì)胞減少所致感染征象，如高熱、咽痛、黃疸等。絕大多數(shù)再生障礙性貧血于口服氯霉素后發(fā)生。
2.溶血性貧血，可發(fā)生在某些先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶不足的患者。
3.灰嬰綜合征，典型的病例發(fā)生在出生后48小時內(nèi)即投予高劑量的氯霉素，治療持續(xù)3～4日后可發(fā)生灰嬰綜合征，血藥濃度可高達(dá)40～200mg/L。臨床表現(xiàn)為腹脹、嘔吐、進(jìn)行性蒼白、紫紺、微循環(huán)障礙，體溫不升、呼吸不規(guī)則。常發(fā)生在早產(chǎn)兒或新生兒應(yīng)用大劑量氯霉素(按體重一日超過25mg/kg)時，類似表現(xiàn)亦可發(fā)生在成人或較大兒童應(yīng)用更大劑量(按體重一日約100mg/kg)時。及早停藥，尚可完全恢復(fù)。
4.用本品長程治療可誘發(fā)出血傾向，可能與骨髓抑制、腸道菌群減少致維生素K合成受阻、凝血酶原時間延長等均有關(guān)。
5.周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎，常在長程治療時發(fā)生，及早停藥，常屬可逆，也有發(fā)生視神經(jīng)萎縮而致盲者。
6.消化道反應(yīng)，可有腹瀉、惡心、嘔吐等。
7.過敏反應(yīng)較少見?？芍赂鞣N皮疹、日光性皮炎、血管神經(jīng)性水腫。一般較輕，停藥后可迅速好轉(zhuǎn)。
8.二重感染，可致變形桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、真菌等的肺、胃腸道及尿路感染。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】由于氯霉素可透過胎盤屏障，對早產(chǎn)兒和足月產(chǎn)新生兒均可能引起毒性反應(yīng)，發(fā)生“灰嬰綜合征”，因此在妊娠期，尤其是妊娠末期或分娩期不宜應(yīng)用本品。本品自乳汁分泌，有引致哺乳嬰兒發(fā)生不良反應(yīng)的可能，包括嚴(yán)重的骨髓抑制反應(yīng)，因此本品不宜用于哺乳期婦女，必須應(yīng)用時應(yīng)暫停哺乳。

【兒童用藥】新生兒由于肝臟酶系統(tǒng)未發(fā)育成熟，腎臟排泄功能又差，藥物自腎排泄較成人緩慢，故氯霉素應(yīng)用于新生兒易導(dǎo)致血藥濃度過高而發(fā)生毒性反應(yīng)(灰嬰綜合征)，故新生兒不宜應(yīng)用本品，有指征必須應(yīng)用本品時應(yīng)在監(jiān)測血藥濃度條件下使用。

【老人用藥】老年患者組織器官大多退化，功能減退，自身免疫功能亦降低，氯霉素可致嚴(yán)重不良反應(yīng)，故老年患者應(yīng)慎用。

【藥物過量】本品無特異性拮抗藥，藥物過量時應(yīng)給予對癥和支持治療，如洗胃、催吐、補(bǔ)液及大量飲水等。

【參考資料】
王賢才 主譯;廖有謀,郭磊甫等 審校.臨床藥物大典
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孫心君,李永華,劉星 主編.常用抗生素藥物治療學(xué).天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社.