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Dacomitinib (PF-299804)

別名: PF299804,PF299 中文名稱：達(dá)克替尼

Dacomitinib是一種有效的，不可逆的泛ErbB抑制劑，最有效作用于EGFR，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其對(duì)應(yīng)的IC50值分別為45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于攜帶EGFR或ERBB2突變型(耐Gefitinib)和攜帶EGFR T790M突變型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡。Phase 2。

Dacomitinib (PF-299804) Chemical Structure

Dacomitinib (PF-299804) Chemical Structure

CAS: 1110813-31-4

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10mM (1mL in DMSO) 1942.14 現(xiàn)貨
5mg 1419.76 現(xiàn)貨
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細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)示例

細(xì)胞系 實(shí)驗(yàn)類型 給藥濃度 孵育時(shí)間 活性描述 文獻(xiàn)信息(PMID)
NIH/3T3 Function assay 30 mg/kg 2 days In vivo inhibition of full length human ERBB1 autophosphorylation transfected in NIH/3T3 cells implanted in mouse at 30 mg/kg, po qd for 2 days measured 24 hrs post last dose by Western blot analysis 27491023
human NCI-H1975 cells Function assay 2 h Inhibition of EGFR L858R/T970M double mutant phosphorylation in human NCI-H1975 cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.042 μM 23930994
human LoVo cells Function assay 2 h Inhibition of wild type EGFR phosphorylation in human LoVo cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.011 μM 23930994
PC9 cells Function assay 2 h Inhibition of EGFR exon 19 deletion activating mutant phosphorylation in human PC9 cells after 2 hrs by fluorescence assay, IC50=0.63 nM 23930994
Sf9 Function assay 6 mins Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB1 (unknown origin) (Met-668 to Ala-1211 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.006 μM. 27491023
NIH/3T3 Function assay 2 hrs Irreversible inhibition of full length human ERBB1 autophosphorylation transfected in EGF-stimulated mouse NIH/3T3 cells incubated for 2 hrs followed by stimulation with EGF for 10 mins, IC50 = 0.006 μM. 27491023
Sf9 Function assay 6 mins Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB2 (unknown origin) (Ile-675 to Val-1256 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.046 μM. 27491023
Sf9 Function assay 6 mins Irreversible inhibition of GST-tagged ERBB4 (unknown origin) (Gly-259 to Gly-690 residues) expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in Glu/Tyr copolymer phosphorylation after 6 mins by ELISA, IC50 = 0.074 μM. 27491023
Sf9 Function assay 30 mins Irreversible inhibition of human recombinant GST-tagged JAK3 expressed in baculovirus infected Sf9 insect cells assessed as reduction in polyglutamic acid-tyrosine phosphorylation after 30 mins by ELISA, IC50 = 3.57 μM. 27491023
NCI-H1819 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1819 cells expressing wild type HER2 incubated for 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.029 μM. 28754471
NCI-H1975 Antiproliferative assay 72 hrs Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells expressing EGFR T790M/L858R mutant incubated for 72 hrs by MTS assay, IC50 = 0.44 μM. 28754471
human NCI-H1975 cells Proliferation assay Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition, GI50=0.1233 μM 26310890
insect cells Function assay Inhibition of GST-tagged human EGFR catalytic domain expressed in insect cells, IC50 = 0.006 μM. 28754471
insect cells Function assay Inhibition of GST-tagged human HER2 catalytic domain expressed in insect cells, IC50 = 0.0457 μM. 28754471
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生物活性

產(chǎn)品描述 Dacomitinib是一種有效的，不可逆的泛ErbB抑制劑，最有效作用于EGFR，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為6 nM。Dacomitinib 抑制 ERBB2 和 ERBB4 ，其對(duì)應(yīng)的IC50值分別為45.7 nM和73.7 nM。Dacomitinib 可高效作用于攜帶EGFR或ERBB2突變型(耐Gefitinib)和攜帶EGFR T790M突變型的NSCLCs。Dacomitinib 可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)凋亡。Phase 2。
靶點(diǎn)
EGFR
(Cell-free assay)		 ErbB2
(Cell-free assay)		 ErbB4
(Cell-free assay)
6.0 nM 45.7 nM 73.7 nM
體外研究(In Vitro)
體外研究活性

PF299804是ERBB家族激酶的特異性抑制劑。PF299804抑制EGFR信號(hào)傳導(dǎo)，并誘導(dǎo)包含EGFR T790M的H3255 GR細(xì)胞系凋亡。PF299804能夠有效作用于敏感的和耐藥的NSCLC細(xì)胞系。PF299804抑制表達(dá)T790M 突變體的H3255和 HCC827細(xì)胞的生長(zhǎng)。T790M 突變體存在下，PF299804抑制EGFR磷酸化。通過(guò)在ATP位點(diǎn)的結(jié)合，以及ERBB家族成員的催化域中親核性半胱氨酸殘基的共價(jià)修飾，PF-299804能夠不可逆抑制ERBB酪氨酸激酶活性。 PF299804在HER2-擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞 (SNU216, N87) 中表現(xiàn)出顯著的生長(zhǎng)抑制作用，并且與其他EGFR酪氨酸激酶抑制劑，包括BIBW-2992，和CI-1033相比，PF299804具有低50%的抑制濃度值。在HER2-擴(kuò)增的胃癌細(xì)胞，PF299804誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和G1期阻滯，并抑制HER家族和下游信號(hào)通路，包括STAT3，AKT，和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)中受體磷酸化。PF299804也會(huì)阻斷SNU216細(xì)胞中EGFR/HER2，HER2/HER3，和HER3/HER4異質(zhì)二聚體形成，以及HER3與p85α的結(jié)合。一項(xiàng)最近的研究使用47種人乳腺癌和永生的乳腺上皮細(xì)胞系，以評(píng)估PF299804的抑制作用，結(jié)果表明，相對(duì)于非擴(kuò)增細(xì)胞系(RR = 3.39, p < 0.0001)，PF299804優(yōu)先抑制HER-2-擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)。在大多數(shù)敏感細(xì)胞系中，PF299804降低HER2，EGFR，HER4，AKT和ERK的磷酸化作用。PF299804通過(guò)G0/G1期阻滯，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮其抗增殖作用。
激酶實(shí)驗(yàn) 基于ELISA的 ERBB 激酶試驗(yàn)
ERBB1，ERBB 2，和ERBB4細(xì)胞質(zhì)融合蛋白通過(guò)使用PCR將ERBB1序列(Met-668 到Ala-1211)，ERBB2 (Ile-675到Val-1256)，和ERBB4 序列(Gly-259)復(fù)制到桿狀病毒載體制備。蛋白質(zhì)在桿狀病毒感染的Sf9昆蟲(chóng)細(xì)胞中以GST融合蛋白表達(dá)。蛋白質(zhì)使用谷胱甘肽瓊脂糖磁珠通過(guò)親和色譜法純化。ERBB酪氨酸激酶活性的抑制使用基于ELISA受體的酪氨酸激酶試驗(yàn)評(píng)估。激酶反應(yīng)(每50 μL 反應(yīng)混合物包含50 mM HEPES，pH 7.4，125 mM NaCl，10 mM MgCl2，100 μM原礬酸鈉，2 mM 二硫蘇糖醇，20 μM ATP，PF299804或載體對(duì)照，和1-5 nM GST-erbB)在0.25 mg/mL poly-Glu-Tyr包被的96孔板上進(jìn)行。反應(yīng)在室溫下?lián)u晃培育6分鐘。除去反應(yīng)混合物停止反應(yīng)，然后用洗滌緩沖液(0.1% Tween 20的PBS溶液)清洗孔。耦合到辣根過(guò)氧化物酶(HRP)的0.2 μg/mL抗磷酸酪氨酸抗體(致癌基因Ab-4; 50 μL/well)，在包含3% BSA 和0.05% Tween 20的PBS中稀釋，將其加入后，在室溫下?lián)u晃25分鐘，以檢測(cè)磷酸化的酪氨酸殘基。將抗體移除，板在洗滌緩沖液中清洗。將HRP底物(SureBlue3,3￠,5,5￠-四甲基聯(lián)苯胺或TMB)加入(50 μL/孔)，并在室溫下?lián)u晃培育10-20分鐘。TMB反應(yīng)通過(guò)加入50 μL停止溶液(0.09 N H2SO4)停止。信號(hào)通過(guò)測(cè)量450 nm下的吸光度定量。使用中值效應(yīng)法測(cè)定PF299804的IC50值。
細(xì)胞實(shí)驗(yàn) 細(xì)胞系 各種 NSCLC 細(xì)胞系
濃度 0-20 nM
孵育時(shí)間 72小時(shí)
方法

生長(zhǎng)和生長(zhǎng)抑制通過(guò)5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑(MTS)法測(cè)定。該試驗(yàn)中，比色法測(cè)定活細(xì)胞數(shù)量是基于細(xì)胞對(duì)MTS的生物還原，以形成可溶于細(xì)胞培養(yǎng)基的甲臜產(chǎn)物，通過(guò)分光光度法檢測(cè)。將細(xì)胞暴露處理72小時(shí)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)使用的細(xì)胞數(shù)量根據(jù)經(jīng)驗(yàn)測(cè)定。所有實(shí)驗(yàn)點(diǎn)在6到12個(gè)孔中建立，并且所有實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3次。這些數(shù)據(jù)使用GraphPad Prism 3.00版的Windows (GraphPad軟件)直觀顯示。曲線使用非線性回歸模型通過(guò)S形劑量反應(yīng)曲線擬合。
實(shí)驗(yàn)圖片 檢測(cè)方法 檢測(cè)指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)圖片 PMID
Western blot

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