KW-2449

目錄號：S2158 Purity: 99.77%

KW-2449是一種多靶點抑制劑，最有效作用于Flt3，IC50為6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A適度有效；對PDGFRβ， IGF-1R， EGFR沒有抑制效果。Phase 1。

KW-2449 Chemical Structure

CAS: 1000669-72-6

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生物活性

產(chǎn)品描述

KW-2449是一種多靶點抑制劑，最有效作用于Flt3，IC50為6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A適度有效；對PDGFRβ， IGF-1R， EGFR沒有抑制效果。Phase 1。

靶點

FLT3 (D835Y) (Cell-free assay)	Abl (T315I) (Cell-free assay)	FLT3 (Cell-free assay)	Abl (Cell-free assay)	FGFR1 (Cell-free assay)	點擊更多
1 nM	4 nM	6.6 nM	14 nM	36 nM	點擊更多

體外研究(In Vitro)
體外研究活性	KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制劑，用于治療白血病患者。KW-2449作用于攜帶FLT3突變的白血病細胞，通過抑制FLT3激酶，而有效抑制生長，導(dǎo)致磷酸化的-FLT3/STAT5下調(diào),細胞周期停在 G1期，和細胞凋亡。KW-2449口服處理 FLT3突變的移植瘤模型，顯著抑制腫瘤生長，具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病，誘導(dǎo)磷酸化的組蛋白 H3降低, 細胞周期停在G2/M,和細胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病，通過同時下調(diào)BCR/ABL 和Aurora 激酶而釋放阻力。人血漿蛋白，如α1-酸性糖蛋白，不會影響KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多種類型白血病，有效抑制生長。KW-2449作用于攜帶 FLT3突變和抗Imatinib突變的白血病患者，具有顯著活性，且臨床研究也獲得授權(quán)。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度，這種作用存在劑量依賴性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 為 4 nM。另一方面, KW-2449即使?jié)舛葹? μM時，對 PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多種絲/蘇氨酸激酶沒有作用效果。KW-2449 作用于表達FLT3/ITD的白血病細胞和FLT3/KDM激活的以及過表達野生型FLT3的白血病細胞，都有效抑制生長。與抑制生長相一致, KW-2449作用于MOLM-13細胞，抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。而且, KW-2449提高G1期百分數(shù)，而降低S期百分數(shù)導(dǎo)致凋亡細胞數(shù)增高。 KW-2449 可以使組成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化，而不抑制白血病細胞增殖。 KW-2449迅速被吸收，并轉(zhuǎn)化為一個主要的代謝產(chǎn)物M1。臨床前期研究顯示單胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449轉(zhuǎn)化為其主要代謝產(chǎn)物M1。KW-2449通過抑制FLT3/ITD而調(diào)節(jié)細胞毒性。KW-2449是FLT3抑制劑，誘導(dǎo)下游靶點STAT5受抑制。 KW2449與HDACIs協(xié)同作用于Ph⁺ CML細胞，誘導(dǎo)凋亡，這種作用存在時間和濃度依賴性。KW2449作用于CML細胞，協(xié)同增強Vorinostat/SNDX275 殺傷力。KW-2449對另外的抗IM Bcr/Abl⁺的白血病細胞具有活性。KW2449作用于nocodozole處理的K562細胞，適度降低組蛋白 H3 磷酸化, 組蛋白是Aurora B活性指示劑。
激酶實驗	FLT3 磷酸化實驗
激酶實驗	在PBS中沖洗白血病細胞，然后通過使細胞再懸浮在裂解液 (20 mM Tris pH 7.4, 100 mM NaCl, 1% Igepal, 1 mM EDTA, 2 mM NaVO₄, 及完整蛋白酶抑制劑KW-2449)中溶解30分鐘。抽提物在1.6×10⁴?g轉(zhuǎn)速下離心，得到澄清，檢測上清液測定蛋白。移除 50-μg 等分樣，作為全細胞裂解液，用于分析 STAT5,剩下的用于與抗FLT3抗體進行免疫沉淀反應(yīng)。加入抗FLT3抗體用于抽提，溫育過夜，再加入蛋白A瓊脂糖，再處理 2小時。測定全細胞裂解液的SDS-PAGE凝膠和免疫沉淀同時進行。轉(zhuǎn)移到Immobilon膜上，使用抗磷酸抗體(4G10) 進行免疫印跡，用于測定磷酸化的FLT3；使用大鼠單克隆抗體作用于磷酸化的STAT5 (Y694殘基) 測定全部細胞裂解物凝膠，然后剝離，使用抗FLT3抗體作為二次探針，用于測量全部 FLT3。通過化學(xué)發(fā)光觀察蛋白，使用Kodak BioMax XAR 膠片曝光，顯影，然后使用Bio-Rad GS800光密度計掃描。通過劑量反應(yīng)曲線的線性回歸分析，測定抑制50% FLT3 或STAT5磷酸化所需的KW-2449濃度(IC50)。為了分析FLT3和STAT5,收集肝素化管中的外周血，在冰上迅速冷卻。樣本按900g轉(zhuǎn)速在4^oC下離心10分鐘。移除血漿，冰凍在?80^oC下儲存。白細胞層小心轉(zhuǎn)移到冰凍PBS中, 分層到冰凍的Ficoll-Hypaque上, 然后按600g轉(zhuǎn)速在 4^oC下離心5分鐘。隨后所有步驟在 4^oC下進行。收集單層細胞，在紅血細胞裂解液(0.155 M NH₄Cl, 0.01 M KHCO₃, 0.1 mM EDTA),中快速清洗，然后再在PBS中洗一遍。然后溶解細胞，用于分析FLT3和 STAT5 。
細胞實驗	細胞系	MOLM-13和 RS4;11細胞
	濃度	33nM, 75nM, 0.1μM, 0.3μM ,0.15μM
	孵育時間	24, 48, 和72小時
	方法	與KW-2449在37^oC下溫育72小時后,通過3′-[1-(羰基苯胺)-3, 4-四氮唑]- 雙(4-甲氧基-6-硝基) 苯磺酸鈉水合物法測定細胞活力使用細胞增殖試劑盒 II測定存活細胞數(shù)。為了分析細胞周期,使用 KW-2449處理 MOLM-13 和 RS4; 11細胞。在37^oC下溫育24,48，和72小時后，分析 DNA含量。使用KW-2449或Imatinib處理24小時后，分析K562, TCC-Y, 和 TCC/Ysr細胞周期分布。

體內(nèi)研究(In Vivo)
體內(nèi)研究活性	KW-2449口服處理給藥MOLM-13移植瘤模型，處理14天，具有顯著的抗癌效果，這種作用存在劑量依賴性。
動物實驗	Animal Models	CBySmn.CB17-Prkds^scid/J (BALB/C) 小鼠, 溶于100 μL PBS的2×10⁶ BV173/E255K/Luc cl4 細胞注射到鼠尾部靜脈
	Dosages	32 mg/kg/day, 5 days/week
	Administration	口服處理

NCT Number	Recruitment	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
臨床試驗信息 (data from https://clinicaltrials.gov, updated on 2024-05-22)
NCT00346632	Terminated	Acute Myelogenous Leukemia\|Acute Lymphoblastic Leukemia\|Myelodysplastic Syndromes\|Chronic Myelogenous Leukemia	Kyowa Kirin Inc.	June 2006	Phase 1

參考文獻
[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19541823/ [2]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19029442/ [3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21474579/

參考文獻

[1]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19541823/
[2]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19029442/
[3]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21474579/

化學(xué)信息&溶解度

分子量	332.4	分子式	C₂₀H₂₀N₄O
CAS號	1000669-72-6	SDF	Download KW-2449 SDF
Smiles	C1CN(CCN1)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C=CC3=NNC4=CC=CC=C43
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復(fù)凍融！	1年-80°C溶于溶劑
儲存條件(自收到貨起)	3年-20°C粉狀	儲備液保存和期限建議分裝儲備液，避免反復(fù)凍融！	1個月-20°C溶于溶劑

體外溶解度
批次：

DMSO : 67 mg/mL ( (201.56 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Ethanol : 67 mg/mL (201.56 mM)

Water : Insoluble

DMSO : 67 mg/mL ( (201.56 mM) ；DMSO吸濕會降低化合物溶解度，請使用新開封DMSO)

Ethanol : 67 mg/mL (201.56 mM)

Water : Insoluble

摩爾濃度計算器

體內(nèi)溶解配方批次：現(xiàn)配現(xiàn)用，請按從左到右的順序依次添加，澄清后再加入下一溶劑				動物體內(nèi)配方計算器
均勻懸濁液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液為例，取 5 mg該產(chǎn)品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均勻，即可得工作液濃度為 5 mg/ml的均勻懸濁液。
均勻懸濁液	0.5% methylcellulose 該配方已經(jīng)過Selleck實驗室實測。如果上述溶解方案不能滿足您的需求，可聯(lián)系Selleck銷售提供定制化測試。	10.000mg/ml (30.08mM)	以1 mL工作液為例，取10 mg此產(chǎn)品，加入到1ml的0.5% methylcellulose澄清溶液，混合均勻使其成為均勻懸濁液。工作液請現(xiàn)配現(xiàn)用！
均勻懸濁液	CMC-NA	≥5mg/ml	以 1 mL 工作液為例，取 5 mg該產(chǎn)品加到 1 ml CMC-NA 溶液中，混合均勻，即可得工作液濃度為 5 mg/ml的均勻懸濁液。

實驗計算

摩爾濃度計算器

質(zhì)量	濃度	體積	分子量
=	×	×

稀釋計算器分子量計算器

動物體內(nèi)配方計算器（澄清溶液）

第一步：請輸入基本實驗信息（考慮到實驗過程中的損耗，建議多配一只動物的藥量）

給藥劑量 mg/kg 動物平均體重 g 每只動物給藥體積 μL 動物數(shù)量只

第二步：請輸入動物體內(nèi)配方組成（配方適用于不溶于水的藥物；不同批次藥物配方比例不同，請聯(lián)系Selleck為您提供正確的澄清溶液配方）

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH2O

%DMSO+ %

計算結(jié)果：

工作液濃度： mg/ml；

DMSO母液配制方法： mg 藥物溶于μL DMSO溶液（母液濃度mg/mL，注：如該濃度超過該批次藥物DMSO溶解度，請先聯(lián)系Selleck）；

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL PEG300，混勻澄清后加入μL Tween 80，混勻澄清后加入μL ddH₂O，混勻澄清。

體內(nèi)配方配制方法：取μL DMSO母液，加入μL Corn oil，混勻澄清。

注意：1. 首先保證母液是澄清的；
2.一定要按照順序依次將溶劑加入，進行下一步操作之前必須保證上一步操作得到的是澄清的溶液，可采用渦旋、超聲或水浴加熱等物理方法助溶。

技術(shù)支持

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操作手冊

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* 必填項

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

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