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利奈唑胺上市后在2006年全球銷售額就已經達到7.82億美元，并且一直增長，2015年達到峰值13.53億美元。米內網數據顯示，2021年在三大終端6大市場，利奈唑胺的合計銷售額超過17億元。利奈唑胺在國內的主要劑型為片劑和注射劑，分別被國家集采目錄。

今天分享惡唑烷酮類抗生素-利奈唑胺相關雜質研究，之前有分享過一期《振強回憶錄之利奈唑胺代碼雜質PNU142063》，感興趣的朋友可以回去看看。目前國內利奈唑胺制劑和原料已取得注冊批準文號4個，其中制劑批準文號4個，無原料藥批文。

利奈唑胺是全球第一個人工合成的惡唑烷酮類抗菌藥，作用于細菌50S核糖體亞單位，終止蛋白質合成。2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。

目前QCS官網上總共收錄了利奈唑胺雜質共計98個（掃描文末二維碼，查看所有雜質列表），結合相關注冊標準和市場反饋信息，QCS研發(fā)中心挑選了19個重點雜質向各位研究人員進行分享，本文所涉及的相關產品結構信息如圖1：

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖1：利奈唑胺客戶重點研究雜質列表

本次重點介紹的19個雜質產品包含工藝雜質、降解雜質等不同類型，其中11個雜質產品被《利奈唑胺干混懸劑》進口注冊標準（標準號JX20150196）收錄。QCS研發(fā)中心參照《利奈唑胺干混懸劑》進口注冊標準（標準號JX20150196）中的有關物質方法，對19個雜質產品做了定性定位研究，混合樣品色譜圖譜數據詳見圖2:

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖2：利奈唑胺19個雜質及API定位圖譜和數據匯總

本次研究中QCS研發(fā)中心共調取了19個雜質產品及原料藥進行系列研究，其中包括11個標準收錄雜質。在當前色譜條件下，標準收錄的雜質產品實測相對保留時間和標準收錄數據基本相符，基本復現了進口注冊標準的色譜結果。

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖3：進口注冊標準中代碼雜質相關標準及驗證數據

基于該注冊標準結果，QCS研發(fā)中心對其他雜質信息進行了擴展，下表為包含本次研究所有19個雜質信息的匯總（其中RM-L142601，RM-L142605，RM-L142614，RM-L142623，RM-L142638，RM-L142652，RM-L142654，RM-L241606，RM-L241630為標準未收錄雜質）。

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖4：19個雜質定位圖譜和數據匯總

本次研究的目的是為了在統(tǒng)一的色譜方法條件下對QCS標準物質研發(fā)中心19個產品進行對比研究。從圖2數據看，在該色譜條件下同時進樣19個雜質及API，會造成有些雜質發(fā)生共流而無法做到有效分離，例如原料藥組分（RM-L142600）與RM-L142630、 RM-L142623保留時間均為23分鐘左右，在進行混合進樣條件下以上三個組分共流出（獨立進樣色譜結果參見圖5）。

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖5:原料藥組分（RM-L142600）與RM-L142630、 RM-L142623單獨進樣結果

在使用該進口注冊標準方法對RM-L142629（進口標準中代碼為PNU-143797）進行驗證時發(fā)現，在此條件下該產品會表現出復雜的液相色譜結果，該現象與我中心既往客戶反饋相符。

根據QCS研發(fā)中心客戶反饋記錄，特定客戶在使用RM-L142629過程中會在某些色譜條件下觀察到HPLC上多組峰的情況。該色譜結果可能來源于流動相差異和色譜固定相的不同。通過核磁共振氫譜進行的質量監(jiān)控過程中，未發(fā)現產品分解變質現象，該異常結果來源于色譜條件的適用性。

通過調整色譜流動相和填料種類，QCS研發(fā)中心開發(fā)了合適的色譜方法以得出準確的測試結果（色譜方法見圖7，或參見COA報告）?；谝陨辖Y果，QCS研發(fā)中心推測該產品或由于縮環(huán)結構的穩(wěn)定性影響（圖6紅色高亮部分），導致該產品在特殊分析方法下發(fā)生分解產生復雜結果，如在該產品使用過程中需要幫助，歡迎隨時聯(lián)系QCS研發(fā)中心工程師。

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖6:進口注冊標準方法下RM-L142629的HPLC色譜結果

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖7：QCS自研液相方法下RM-L142629的HPLC色譜結果

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖8：RM-L142629產品期間監(jiān)控HNMR圖譜（監(jiān)控時間9個月）

在廣泛使用的進口注冊標準方法條件下，RM-L142629色譜結果與其他雜質產品或產生重合，尤其是利奈唑胺氯化鈉注射液研究過程中重點關注的RM-L142607（進口標準中代碼為PNU140155）與RM-L142629保留時間相近。

因此我中心研究人員調取了RM-L142607樣品以及眾多研究者關注的RM-L122605（PNU142063）進行了額外的實驗驗證。本次實驗將選取上文兩個樣品和API混合進樣并收集色譜結果進行確認。在色譜結果（圖9）中可以看到：采用進口注冊標準（標準號JX20150196）有關物質檢查項所收錄的色譜條件下，這兩個雜質能和API能夠很好的分離，分離色譜圖見圖9：

數據來源：QCS標準物質研發(fā)中心

圖9：RM-L142600、RM-L142605與RM-L142607混合進樣圖譜

為了提供更好的色譜參考信息，QCS標準物質研發(fā)中心對本次選取的19個雜質產品還進行了嚴格的單獨進樣測試，結合樣品單獨測試結果和混合樣品結果希望可以給大家提供更全面的利奈唑胺雜質研究參考?；谄蓿疚膬H展示了部分混樣測試數據，如有需要可以聯(lián)系業(yè)務端獲取該雜質產品的單獨色譜結果。