“獨(dú)特抗氧化機(jī)制”降脂神藥—普羅布考工藝&相關(guān)雜質(zhì)研究
摘要：普羅布考（Probucol，又名丙丁酚）（圖1），是降血脂藥，兼有強(qiáng)大的抗氧化和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。與他汀類藥物、膽固醇吸收劑、PCSK9抑制劑等降脂藥不同的是，普羅布考主要用于治療一些特殊類型的高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化患者。如對(duì)他汀類藥物不耐受或治療效果不佳、家族性高膽固醇血癥患者、高甘油三酯血癥患者以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊較為嚴(yán)重患者。普羅布考因其獨(dú)特的抗氧化機(jī)制和降脂作用被臨床研究者所青睞。本文研究了普羅布考API的工藝路線及其雜質(zhì)譜，分析了普羅布考項(xiàng)目相關(guān)的系列工藝雜質(zhì)、氧化雜質(zhì)等，闡述了雜質(zhì)產(chǎn)生機(jī)理并通過(guò)色譜和質(zhì)譜分析等技術(shù)確證了結(jié)構(gòu)。提供了全面雜質(zhì)和雜質(zhì)生產(chǎn)研究過(guò)程。
關(guān)鍵詞：普羅布考；降血脂；化學(xué)合成；工藝雜質(zhì)；抗氧化機(jī)制；
圖1普羅布考結(jié)構(gòu)式（來(lái)自摩科Molcoo官網(wǎng)）
普羅布考在聯(lián)合用藥機(jī)制上也具有優(yōu)異表現(xiàn)。黃等人[1]研究發(fā)現(xiàn)，普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀鈣片應(yīng)用于缺血性腦卒中患者具有優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，阿托伐他汀是腦卒中患者常用的藥物干預(yù)方法，是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，能減少LDL合成，具有穩(wěn)定粥樣斑塊作用，但仍有部分患者血管斑塊形成、斑塊破裂，影響患者預(yù)后。氧化應(yīng)激酶是斑塊穩(wěn)定的強(qiáng)影響因素，普羅布考能降低氧化的LDL水平（見圖2），抗氧化應(yīng)激，抗炎，穩(wěn)定防止斑塊破裂。他汀類藥物有肝損傷的不良反應(yīng)，普羅布考能緩解藥物引起的肝損傷，2種藥物聯(lián)合應(yīng)用，協(xié)同互補(bǔ)。
另外，據(jù)英國(guó)藥理學(xué)報(bào)道，通過(guò)對(duì)控制性腦挫裂傷皮質(zhì)損傷的雄性小鼠給藥普羅布考，對(duì)其神經(jīng)功能和認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)普羅布考通過(guò)促進(jìn)腦損傷后神經(jīng)元重塑和神經(jīng)發(fā)生，促進(jìn)腦損傷后功能恢復(fù)，改善認(rèn)知功能障礙[2]。因此普羅布考在心血管醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用中具有重要的研究意義，是一種有希望用于創(chuàng)傷性腦損傷的新療法。
圖2普羅布考抗氧化作用
1.普羅布考API合成路線
圖3普羅布考API合成路線
2.相關(guān)雜質(zhì)研究
Part I：原料P063010（CAS：128-39-2）在發(fā)應(yīng)過(guò)程中自身容易被氧化，產(chǎn)生雜質(zhì)P063027（CAS：128-38-1）和P063004（CAS：2245-14-3），如圖4所示。
圖4 P063010氧化雜質(zhì)
Part II：圖3普羅布考API合成路線中，原料P063010（CAS：128-39-2）經(jīng)硫代反應(yīng)生成混合物2，接著被還原成P063008（CAS：950-59-4），該過(guò)程中產(chǎn)生聯(lián)硫化物，如雜質(zhì)A（CAS：4673-51-2）、雜質(zhì)P063005（CAS：6386-58-9）、雜質(zhì)P063029（CAS：6386-61-4）、雜質(zhì)P063028（CAS：31121-17-2）和雜質(zhì)E（CAS：186503-04-8），如圖5所示。另外，P063008也容易被氧化成P063005。
圖5工藝中間體雜質(zhì)
Part III：原料P063010（CAS：128-39-2）中含有的雜質(zhì)B201033（CAS：96-76-4）會(huì)跟隨工藝傳遞至終產(chǎn)物，可能產(chǎn)生的雜質(zhì)如圖6所示。
圖6工藝中間體雜質(zhì)
Part IV：普羅布考分子中的硫處較低價(jià)，容易被氧化產(chǎn)生圖7所示雜質(zhì)。
3.結(jié)論
湖北摩科生物科技有限公司提供普羅布考項(xiàng)目相關(guān)雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等多種產(chǎn)品，本文涉及的雜質(zhì)信息如表1。
備注：本文中涉及的雜質(zhì)編號(hào)，字母+數(shù)字編號(hào)，如“P063000”屬于湖北摩科公司內(nèi)部編號(hào)，項(xiàng)目詳細(xì)雜質(zhì)請(qǐng)前往湖北摩科雜質(zhì)對(duì)照品官網(wǎng)，https://www.molcoo.com/。
表1普羅布考項(xiàng)目相關(guān)雜質(zhì)、CAS號(hào)、摩科貨號(hào)
雜質(zhì)名稱
結(jié)構(gòu)式
CAS號(hào)
摩科貨號(hào)
普羅布考工藝中間
950-59-4
P063008
氧化雜質(zhì)1
128-38-1
P063027
氧化雜質(zhì)2
2455-14-3
P063004
工藝雜質(zhì)
6386-58-9
P063005
工藝雜質(zhì)
6386-61-4
P063029
工藝雜質(zhì)
31121-17-2
P063028
工藝雜質(zhì)
53551-74-9
P063007
工藝雜質(zhì)
1391054-68-4
P063011
工藝雜質(zhì)
64953-47-5
P063026
4.參考文獻(xiàn)：
[1] 黃哲峰,程傳英.普羅布考聯(lián)合阿托伐他汀鈣片應(yīng)用于缺血性腦卒中患者中的臨床效果[J].山西醫(yī)藥雜質(zhì),2024:53(13):1021-1024.
[2] CM Chen，PY Gung，Y Ho，CD Hamdin，S Yet. Probucol treatment after traumatic brain injury activates BDNF/TrkB pathway, promotes neuroregeneration and ameliorates functional deficits in mice[J]. Academic Journal. 2023.180(20):2605.DOI:10.1111/bph.16157.