PART 01 多肽藥物定義

多肽是由多個(gè)氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物，通常由2-50個(gè)氨基酸分子組成，其連接方式與蛋白質(zhì)相同，對(duì)應(yīng)分子量在10,000 dalt以內(nèi)，其廣泛參與和調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)各系統(tǒng)、器官、組織和細(xì)胞的功能活動(dòng)，在生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。多肽藥物由現(xiàn)代生物或化學(xué)技術(shù)合成，是一類介于大分子蛋白質(zhì)藥物和小分子化學(xué)藥物之間的具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生物功能的藥物，可用于疾病的預(yù)防、診斷及治療。詳細(xì)可見下表中的屬性對(duì)比。

表1 多肽藥物與傳統(tǒng)小分子化藥和蛋白質(zhì)藥物的比較

PART 03 多肽藥物的合成方法及特點(diǎn)

多肽藥物合成一般有生物合成法和化學(xué)合成法。其中化學(xué)合成法中的固相合成法是目前多肽藥物的主流方法。

PART 04 化學(xué)合成方法修飾方法

多肽藥物存在以下局限性：

由于蛋白水解酶的切割作用，導(dǎo)致代謝穩(wěn)定性差

因酶介導(dǎo)的代謝作用，導(dǎo)致體內(nèi)清除速度快

由于代謝不穩(wěn)定，口服生物利用度低

部分肽因高度疏水而導(dǎo)致溶解性差

含有帶電、親水或極性氨基酸，導(dǎo)致膜通透性差

這些固有的理化性質(zhì)影響了肽類藥物的開發(fā)進(jìn)程，其中一大挑戰(zhàn)是口服制劑的開發(fā)。因此，圍繞肽類載體、遞送系統(tǒng)及新劑型的研究顯著加速了更多肽類藥物的上市進(jìn)程。此外，通過多種結(jié)構(gòu)修飾手段，可調(diào)控肽類的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括吸收、半衰期、代謝和生物利用度。

常用的肽結(jié)構(gòu)修飾策略包括：

1 主鏈修飾，如酯肽、氮肽、內(nèi)硫肽、反轉(zhuǎn)-D肽、氟代烯烴結(jié)構(gòu)，以及用三唑或氧雜環(huán)取代酰胺鍵；

2 末端修飾，如N端烷基化、N端雜環(huán)綴合、C端酯化或酰胺化；

3 大環(huán)化修飾，通過頭尾環(huán)化、側(cè)鏈-側(cè)鏈、頭-側(cè)鏈或側(cè)鏈-尾部環(huán)化，結(jié)合閉環(huán)復(fù)分解（RCM）、偶聯(lián)反應(yīng)、連接策略或“釘合”技術(shù)（stapling）實(shí)現(xiàn)。

此外，常用的策略還包括天然氨基酸替換為非天然或修飾氨基酸、合成肽模擬物、以及通過PEG化或脂化修飾構(gòu)建肽偶聯(lián)物。通過引入糖基或脂質(zhì)基團(tuán)等結(jié)構(gòu)，可提高肽類的通透性和生物利用度（圖4）。因此，合成化學(xué)工具的進(jìn)步顯著推動(dòng)了肽類藥物的研究與開發(fā)。

圖4 用于克服肽類使用限制并提升其類藥物特性的修飾策略

PART 05 FDA近幾年批準(zhǔn)上市的治療性多肽

PART 06 皓元能力

皓元醫(yī)藥提供從多肽藥物研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)的全流程CDMO 服務(wù)，涵蓋FTE/FFS、工藝開發(fā)及CMC 等多種服務(wù)形式。多肽研發(fā)團(tuán)隊(duì)擁有10 年以上豐富的固相和液相化學(xué)研發(fā)與生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，業(yè)務(wù)范圍包括：高通量固相多肽合成、固相及液相合成、多肽定制合成、結(jié)構(gòu)修飾、工藝開發(fā)及GMP 生產(chǎn)服務(wù)，全面覆蓋從毫克級(jí)小試到公斤級(jí)放大的各階段需求。符合創(chuàng)新藥CMC 申報(bào)要求，致力于為全球客戶提供高質(zhì)量的多肽藥物開發(fā)解決方案。依托Payload-Linker 特色平臺(tái)優(yōu)勢，可進(jìn)一步拓展至多肽偶聯(lián)藥物（PDC）的研發(fā)與生產(chǎn)服務(wù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]《2023年中國多肽藥物行業(yè)概覽》沙利文&頭豹

[2]https://doi.org/10.1038/s41573-020-00135-8

[3]https://doi.org/10.1007/s00726-025-03454-5

[4]皓元醫(yī)藥公司公告