地塞米松是一種強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素（類固醇激素）。它是臨床上最常用的長效糖皮質(zhì)激素之一，具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏、抗風(fēng)濕和免疫抑制作用。
地塞米松雜質(zhì)是指在地塞米松生產(chǎn)、儲存或使用過程中產(chǎn)生的非目標(biāo)化合物或降解產(chǎn)物。這些雜質(zhì)可能對地塞米松的藥效、安全性和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。因此在藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中需要嚴(yán)格監(jiān)測和控制其含量，確保產(chǎn)品的純度和質(zhì)量符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)定。
地塞米松EP雜質(zhì)K是《歐洲藥典》中明確規(guī)定需要控制和檢測的特定已知雜質(zhì)，其還有另外兩種常見的烯烴位置異構(gòu)體（圖2），如何精準(zhǔn)地控制共軛二烯的形成是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。
圖1. 地塞米松EP雜質(zhì)K的結(jié)構(gòu)信息
圖2. 地塞米松EP雜質(zhì)K相關(guān)的烯烴位置異構(gòu)體
我們設(shè)計的初代路線采用7步定向合成，經(jīng)過我們不懈的努力，在終產(chǎn)物的粗核磁氫譜中監(jiān)測到了地塞米松EP雜質(zhì)K的特征峰信號（圖 3）。但是，其與副產(chǎn)物地塞米松雜質(zhì)11在HPLC中的保留時間極為接近，這給制備純化帶來了很大的麻煩（圖 4）。
圖3. 地塞米松EP雜質(zhì)K的粗品氫譜
圖4. 地塞米松EP雜質(zhì)K的粗品HPLC
為了解決以上難題，我們重新設(shè)計路線和優(yōu)化工藝，由原來的7步路線縮短至5步，且無需柱層析，實(shí)現(xiàn)了多克級規(guī)模高效合成地塞米松EP雜質(zhì)K。
圖5. 地塞米松EP雜質(zhì)K的氫譜
圖6. 地塞米松EP雜質(zhì)K的HPLC
圖7. 地塞米松EP雜質(zhì)K的質(zhì)譜
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