哪些微生理系統(tǒng)應(yīng)用場景與美歐英的監(jiān)管路線圖相符？
摘要：英美歐出臺減動物試驗(yàn)監(jiān)管方案，本文梳理七大契合監(jiān)管路線的微生理系統(tǒng)（MPS）應(yīng)用場景，依托CN Bio案例解析落地價值。
關(guān)鍵詞：微生理系統(tǒng)、MPS、器官芯片、動物實(shí)驗(yàn)替代、藥物毒理、肝芯片、NAMs、新方法學(xué)、藥代動力學(xué)、FDA
一、英、美、歐相繼出臺了減少動物試驗(yàn)的的監(jiān)管路線
動物模型的轉(zhuǎn)化性較差，物種間的差異限制了其預(yù)測能力，加之人們對更符合倫理和可持續(xù)科學(xué)的需求，促使美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、英國政府以及歐盟委員會近期相繼出臺減少動物試驗(yàn)的監(jiān)管路線圖。
圖1. 英、美、歐相繼出臺了減少動物試驗(yàn)的的監(jiān)管路線。從左到右依次是美國FDA于2026年5月30日發(fā)布的《腫瘤藥物：生物制劑和偶聯(lián)產(chǎn)品的簡化非臨床安全性研究》[1]；歐盟6月1日發(fā)布《逐步淘汰動物試驗(yàn)的路線圖》[2]；25年11月11日英國公布《替代方法路線圖》[3]
這些路線圖強(qiáng)調(diào)了它們各自致力于盡可能逐步淘汰動物試驗(yàn)，轉(zhuǎn)而采用被稱為“新方法論”（NAMs）的創(chuàng)新型非動物方法。但是......
二、在這些不斷發(fā)展的動物減少框架中，微生理系統(tǒng)又該如何定位呢？
隨著全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)向更明確的使用范圍和數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，微生理系統(tǒng)將成為重要的非臨床藥物研發(fā)工具。
我們將重點(diǎn)關(guān)注安全性和藥代動力學(xué)(PK)領(lǐng)域中微生理系統(tǒng)應(yīng)用的具體情境--因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)在I期臨床試驗(yàn)前會更仔細(xì)地審查這些數(shù)據(jù)包。然而，盡管臨床前數(shù)據(jù)包對療效證據(jù)的要求很低（療效通常在II期和III期人體試驗(yàn)中進(jìn)行評估），但它仍然是藥物臨床試驗(yàn)失敗的主要原因。而且，由于II期和III期臨床試驗(yàn)也是藥物研發(fā)中很昂貴的階段，因此在人體試驗(yàn)前盡早使用微生理系統(tǒng)來降低風(fēng)險(xiǎn)具有戰(zhàn)略優(yōu)勢。
CN Bio的案例表明，微生理系統(tǒng) (MPS)如何支持證據(jù)權(quán)重(WoE)策略，并在初次人體試驗(yàn)之前實(shí)現(xiàn)更早、更可靠的決策。需要注意的是，監(jiān)管機(jī)構(gòu)并非尋求動物試驗(yàn)的完全替代品，而是尋求能夠解答特定決策問題的數(shù)據(jù)，而微生理系統(tǒng)恰好能夠滿足這些需求。
應(yīng)用場景一：用于藥物安全性測試的MPS
遇上成因復(fù)雜、暗藏隱患的用藥風(fēng)險(xiǎn)，MPS能參考人體生理特征，在人體試藥前提前把控風(fēng)險(xiǎn)。肝臟是藥物代謝關(guān)鍵器官，像淤積型、特異型藥物肝損傷，傳統(tǒng)體外模型測不透徹；再加上不同動物對藥物毒性反應(yīng)不一樣，動物實(shí)驗(yàn)做安全評估常有局限。
挑選肝細(xì)胞單細(xì)胞培養(yǎng)、肝芯片做DILI研究，重點(diǎn)看兩點(diǎn)：單次實(shí)驗(yàn)?zāi)軠y多少通路指標(biāo)、細(xì)胞培養(yǎng)能維持多久。長效存活、可做單次/反復(fù)給藥、自帶免疫反應(yīng)的模型，能補(bǔ)上動物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)短板，用藥安全測評更靠譜。
應(yīng)用場景二：預(yù)測和理解人類藥物性膽汁淤積的機(jī)制
藥物誘發(fā)膽汁淤積，本質(zhì)是膽汁酸代謝多通路紊亂，也是DILI高發(fā)誘因，這類肝損傷大多遷延成慢性病，臨床影響不小。目前各類模型很難準(zhǔn)確預(yù)判該類損傷：動物受物種代謝差異掣肘，傳統(tǒng)體外模型又缺四項(xiàng)關(guān)鍵條件：①膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)代謝還原度；②長期穩(wěn)定活性；③全套淤積檢測指標(biāo)；④轉(zhuǎn)錄組測序條件，讓新藥審評與成果轉(zhuǎn)化處處受限。
MPS是規(guī)避試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)選，但不同品牌MPS測膽汁淤積的靈敏度參差不齊。2025年Nitsche團(tuán)隊(duì)對比試驗(yàn)證實(shí)：只有CN Bio的PhysioMimix肝芯片（原代人肝細(xì)胞/HepaRG，可準(zhǔn)確捕捉波生坦、α-萘基異氰酸酯等致淤積毒物帶來的早期病理變化、膽汁酸持續(xù)性下降。
正因現(xiàn)有試驗(yàn)短板突出，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)慢慢不再盲從動物實(shí)驗(yàn)，更看重模型和人體生理的貼合度。高生理還原度的MPS，現(xiàn)已成為新藥風(fēng)控里不可或缺的核心手段。
應(yīng)用場景三：利用微生理系統(tǒng)預(yù)測或研究相互矛盾的體內(nèi)數(shù)據(jù)
動物試驗(yàn)和普通體外數(shù)據(jù)結(jié)果“打架”時，不妨先用MPS模型預(yù)判人體用藥反應(yīng)，避免后續(xù)高額研發(fā)踩坑。
不少藥物靠著動物數(shù)據(jù)獲批上市，后來卻因人體出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷被迫撤市。想控風(fēng)險(xiǎn)要清楚：NAM新型體外模型不用完全復(fù)刻人體、也不是為了全盤替代動物實(shí)驗(yàn)。跨物種MPS對照，既能優(yōu)化動物試驗(yàn)方案，數(shù)據(jù)矛盾時還能篩選出和人體反應(yīng)更貼近的試驗(yàn)動物。不管FDA規(guī)劃還是IQ MPS聯(lián)盟，都提到：動物源MPS是搭建體外體內(nèi)數(shù)據(jù)換算體系、夯實(shí)模型可信度的關(guān)鍵。
適用跨物種MPS的試驗(yàn)，需要滿足四點(diǎn)：細(xì)胞長效培養(yǎng)，10天以上功能穩(wěn)定；能深挖物種毒性差異機(jī)理；輸出貼合臨床的生物標(biāo)志物；可開展轉(zhuǎn)錄組測序。
CN Bio的PhysioMimix實(shí)操案例，搭配人、大鼠、犬三種肝MPS做DILI測評，用托卡朋、丁螺環(huán)酮、曲格列酮等經(jīng)典藥物（含安全手性異構(gòu)體），直觀展現(xiàn)物種之間肝毒性區(qū)別，實(shí)打?qū)嶒?yàn)證這套體系的靈敏性與落地價值。歡迎點(diǎn)擊下載《利用跨物種肝臟MPS DILI檢測增強(qiáng)IVIVE》應(yīng)用說明。
圖2. CN Bio的單孔可實(shí)現(xiàn)多維度終點(diǎn)指標(biāo)全覆蓋檢測
為了展示MPS相對于傳統(tǒng)方法的優(yōu)勢，Negi等人（2025），利用PhysioMimix肝臟MPS系統(tǒng)與二維培養(yǎng)（2D）方法，比較了人、猴、狗和大鼠原代肝細(xì)胞的功能和藥物效應(yīng)。結(jié)果表明，MPS能夠維持肝臟微組織的長期功能，并捕捉到簡單的二維培養(yǎng)系統(tǒng)無法實(shí)現(xiàn)的物種特異性毒性反應(yīng)。雖然MPS成本更高、通量更低，但與由此產(chǎn)生的深入見解相比，需要進(jìn)行如此精細(xì)研究的藥物數(shù)量微乎其微。
應(yīng)用場景四：利用微生理系統(tǒng)預(yù)測免疫介導(dǎo)的毒性
CN Bio聚焦監(jiān)管領(lǐng)域的核心痛點(diǎn)：準(zhǔn)確評估單抗、siRNA及細(xì)胞基因療法等新型療法的人體特異性免疫損傷風(fēng)險(xiǎn)。傳統(tǒng)動物模型很難復(fù)刻人類專屬的免疫反應(yīng)，無法準(zhǔn)確預(yù)判這類療法的免疫介導(dǎo)毒性問題。
對此，CN Bio在FDA認(rèn)證的肝臟MPS肝損傷檢測體系基礎(chǔ)上，整合人外周血單核細(xì)胞，搭建出具備免疫活性的全新檢測系統(tǒng)，可準(zhǔn)確捕捉人體特異性炎癥、免疫介導(dǎo)的肝損傷機(jī)制。我們已通過臨床相關(guān)抗體完成概念驗(yàn)證，證實(shí)該系統(tǒng)能有效檢測免疫性肝毒性與細(xì)胞因子反應(yīng)，結(jié)果與臨床高度契合，且同款技術(shù)原理已在肺部模型中成功落地。
該研發(fā)方向完全貼合FDA、MHRA新的行業(yè)指南。兩大監(jiān)管機(jī)構(gòu)均明確認(rèn)可動物模型在人類特異性免疫研究中的短板，積極推廣新型非動物模型（NAM），以此減少新藥研發(fā)中的動物實(shí)驗(yàn)，提升人體毒性評估的準(zhǔn)確度。
應(yīng)用場景五：利用肝臟微生理系統(tǒng)在體外評價基因毒性和致突變性（遺傳毒性）
基因毒性領(lǐng)域是歐盟委員會配套工作人員文件中特別指出需要變革的另一個領(lǐng)域。
目前，臨床前藥物安全性評估缺乏單一、全面的基因毒性危害識別測試系統(tǒng)。2024年，我們在查爾斯河實(shí)驗(yàn)室的合作者（Kopp等人）發(fā)表了題為“Liver-on-a-chip model and application development in predictive genotoxicity and mutagenicity of drugs”的論文[4]，該論文介紹了他們利用PhysioMimix技術(shù)開發(fā)體外模型以彌補(bǔ)基因毒性預(yù)測空白的研究成果。他們的研究結(jié)果表明，該模型具有穩(wěn)健的人體代謝活性，并有潛力評估基因毒性危害識別所需的所有終點(diǎn)指標(biāo)。
肝細(xì)胞DNA鏈斷裂（彗星試驗(yàn)）
TK6細(xì)胞染色體丟失/損傷（微核試驗(yàn)），
TK6細(xì)胞突變（雙鏈測序）
他們的概念驗(yàn)證研究表明，PhysioMimix肝臟MPS具有體外基因毒性危害識別的潛力，為更精簡、無動物的臨床前藥物安全性評估過程鋪平了道路。
應(yīng)用場景六：用于藥代動力學(xué)和ADME分析的微生理系統(tǒng)
MPS能夠?qū)崿F(xiàn)更可靠的預(yù)測，從而直接為劑量選擇和進(jìn)展決策提供依據(jù)。
目前有很多適用于小分子藥代動力學(xué)分析的體外和計(jì)算機(jī)模擬工具；然而，在需要較長實(shí)驗(yàn)窗口的情況下，這些工具往往不足。例如，對于超過一周的清除率研究或酶誘導(dǎo)（通常需要多個給藥周期），我們需要新的方法來減少對動物模型的依賴，因?yàn)椴煌锓N間代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的差異限制了動物模型可靠預(yù)測人體藥代動力學(xué)的能力。此外，還需要更復(fù)雜的系統(tǒng)來評估腸道和肝臟首過代謝的個體和聯(lián)合效應(yīng)，以提高口服生物利用度的預(yù)測精度，因?yàn)橐阎獎游锬Ｐ驮谶@方面的預(yù)測結(jié)果與人體藥代動力學(xué)預(yù)測結(jié)果的一致性較差（Musther?et al.,?2014?）[5]。
這些懸而未決的問題需要采用不同的方法?；パa(bǔ)灌注式肝臟MPS可提供更高的代謝相關(guān)性和動態(tài)流動條件，從而將性能維持?jǐn)?shù)周之久。它們還能夠?qū)⑷祟惸c道和肝臟模型連接起來，以模擬首過代謝過程（Abbas等人，?2025）[6]。
新型藥物也帶來了一系列獨(dú)特的與藥物暴露相關(guān)的藥代動力學(xué)挑戰(zhàn)。對于那些靶點(diǎn)高度人源化的藥物，例如反義寡核苷酸（ASO），需要采用更貼近人體實(shí)際的研究方法。在此，MPS模型可用于解析藥物的攝取和遞送機(jī)制（Majer等人，?2024），并通過基因敲低深入了解其藥效學(xué)/療效。
通過將MPS與傳統(tǒng)方法結(jié)合使用，可以縮小臨床前藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)與臨床結(jié)果之間的轉(zhuǎn)化差距。這提高了對人體藥代動力學(xué)的預(yù)測能力，使初次人體給藥劑量設(shè)定更加可靠，同時減少了對動物研究的依賴，因?yàn)閯游镅芯康霓D(zhuǎn)化價值有限。
應(yīng)用場景七：疾病建模與療效
雖然監(jiān)管機(jī)構(gòu)并非總是要求，但 MPS 可以提供早期人體療效證據(jù)，用于資產(chǎn)優(yōu)先排序，并有助于避免代價高昂的后期失敗。
盡管臨床前研究對療效證據(jù)的要求很低，但深入了解后會發(fā)現(xiàn)，英國和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）用于支持減少科學(xué)動物實(shí)驗(yàn)的大量資金，實(shí)際上是為了加速關(guān)鍵疾病模型的開發(fā)和驗(yàn)證。在英國，代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）是五種被特別提及的疾病之一。
在近期的一篇博文中，CN Bio探討了構(gòu)建復(fù)雜代謝疾病模型（例如MASH和胰島素抵抗）所面臨的挑戰(zhàn)。動物物種間的差異以及過于簡化的體外系統(tǒng)無法充分復(fù)制疾病的病理生理過程，這阻礙了研究進(jìn)展。博文中包含一些案例研究，展示了如何利用 PhysioMimix 系統(tǒng)構(gòu)建與人類相關(guān)的MPS疾病模型，從而明顯提升工作流程，例如MPS數(shù)據(jù)如何支持Inipharm公司INI-822的成功監(jiān)管申報(bào)。
您可以找到CN Bio已完全驗(yàn)證的疾病模型示例。鑒于人類疾病的數(shù)量和多樣性，沒有一個系統(tǒng)能夠針對所有適應(yīng)癥進(jìn)行預(yù)先驗(yàn)證。因此，PhysioMimix Core 的設(shè)計(jì)注重適應(yīng)性，允許您針對特定的與人類相關(guān)的機(jī)制和監(jiān)管問題配置疾病模型，而不是使用預(yù)定義的疾病標(biāo)簽。這種方法符合監(jiān)管部門向以應(yīng)用場景為導(dǎo)向、與人類相關(guān)的新型替代藥物(NAM)轉(zhuǎn)變的趨勢，從而降低風(fēng)險(xiǎn)。然而，這種方法降低的是藥物因療效不佳而導(dǎo)致的失敗風(fēng)險(xiǎn)，而非安全性風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)用場景八：ISTAND計(jì)劃--深入了解用于藥物性肝損傷評估的微生理系統(tǒng)的監(jiān)管用途
CN Bio與FDA-CDER、NIH-NIEHS和3Rs Collaborative合作，積極參與一項(xiàng)針對商業(yè)化肝臟微灌注系統(tǒng)（MPS）的跨品牌監(jiān)管評估，該評估已被FDA的iSTAND項(xiàng)目接收。這項(xiàng)雙盲、多中心研究使用了八種肝臟MPS，包括匹配的肝毒性和非肝毒性化合物，并在臨床相關(guān)的暴露范圍內(nèi)進(jìn)行給藥。研究采用持續(xù)灌注的原代人肝微組織，評估了長期給藥過程中肝功能、損傷和代謝能力的變化。所有原始數(shù)據(jù)均經(jīng)過獨(dú)立分析，以便進(jìn)行透明且標(biāo)準(zhǔn)化的比較，相關(guān)研究成果將隨后發(fā)表。該項(xiàng)目為建立監(jiān)管信心和推進(jìn)MPS在藥物性肝損傷（DILI）風(fēng)險(xiǎn)評估中的資質(zhì)認(rèn)證提供了關(guān)鍵框架。初步數(shù)據(jù)可在2026年毒理學(xué)會會議上展示的海報(bào)中查看（下圖）。
圖3.在監(jiān)管應(yīng)用中提升對MPS使用的信心--3Rs協(xié)作組織與FDA-CDER跨系統(tǒng)DILI項(xiàng)目。
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圖4.CN Bio PhysioMimix Core微流控器官芯片系統(tǒng)
本文基于CN Bio公開資料由其中國提供商上海曼博生物整理，用于科研信息分享、實(shí)驗(yàn)參考等。上海曼博生物可提供CN Bio PhysioMimix Core微流控器官芯片系統(tǒng)、CN Bio肝芯片、肝臟微生理系統(tǒng)（MPS）、DILI藥物性肝損傷研究模型、藥物性膽汁淤積研究模型、免疫介導(dǎo)毒性檢測系統(tǒng)、基因毒性評價模型、藥代動力學(xué)和ADME分析相關(guān)產(chǎn)品與技術(shù)支持，助力新方法學(xué)NAMs、動物實(shí)驗(yàn)替代、藥物安全性評價和監(jiān)管科學(xué)相關(guān)研究應(yīng)用。