本研究構(gòu)建環(huán)糊精 - 脂質(zhì)體雙層包封木犀草素納米制劑，環(huán)糊精實(shí)現(xiàn)藥物大幅增溶、溶出度顯著提升；脂質(zhì)體賦予制劑粒徑均一、儲(chǔ)存與胃腸穩(wěn)定性優(yōu)異、pH 響應(yīng)釋藥的特點(diǎn)。該制劑完整保留木犀草素抗炎、降脂、抗衰老、抗肺癌藥效，同時(shí)明顯降低對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用，有效拓寬用藥安全窗口，是潛力突出的口服給藥新劑型。
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研究背景
木犀草素是極具開發(fā)價(jià)值的天然黃酮成分，具備抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗衰老等多種藥理活性，在代謝、炎癥、腫瘤等慢病防治中前景廣闊。但水溶性差、口服利用率極低、高劑量存在細(xì)胞毒性等缺陷，嚴(yán)重限制其臨床長效安全應(yīng)用，亟需新型遞送技術(shù)優(yōu)化改造。為什么選擇環(huán)糊精-脂質(zhì)體雙層包封技術(shù)？單一納米載體難以同時(shí)解決木犀草素溶出差、胃腸不穩(wěn)定、存在毒性等問題。本研究結(jié)合羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）增溶優(yōu)勢與脂質(zhì)體高生物相容性優(yōu)勢，采用創(chuàng)新雙層包封策略，可有效提升載藥量、穩(wěn)定制劑結(jié)構(gòu)、可控釋藥，并顯著降低原料藥毒性，彌補(bǔ)單一載體的技術(shù)短板。本文做了什么？本研究成功構(gòu)建木犀草素-HP-β-CD復(fù)合脂質(zhì)體口服體系，同步實(shí)現(xiàn)增溶提效、胃腸穩(wěn)定、減毒保活三大優(yōu)勢，適配慢性病長期安全給藥需求。通過制劑表征、安全性評(píng)價(jià)及脂肪肝、衰老、炎癥、肺癌多模型藥效驗(yàn)證，本研究搭建了高效安全的木犀草素口服納米平臺(tái)，突破天然黃酮制劑瓶頸，為木犀草素慢病治療的臨床轉(zhuǎn)化提供了全新技術(shù)方案。
研究結(jié)果
木犀草素 HP-β-CD 復(fù)合脂質(zhì)體的構(gòu)建及儲(chǔ)存穩(wěn)定性利用 HP-β-CD 預(yù)包合技術(shù)顯著提升木犀草素水溶性與溶出度，再通過脂質(zhì)體二次包裹形成雙層保護(hù)結(jié)構(gòu)。相比于普通脂質(zhì)體，雙層包封制劑粒徑更均一、分散性更好。儲(chǔ)存穩(wěn)定性結(jié)果表明，該復(fù)合結(jié)構(gòu)可有效避免納米顆粒聚集、囊泡破損，在常溫、冷藏及不同介質(zhì)中均保持優(yōu)異穩(wěn)定性。FTIR 與 TEM 結(jié)果證實(shí)包合物與脂質(zhì)體成功復(fù)合、納米結(jié)構(gòu)完整規(guī)整。?
雙層包封制劑優(yōu)化體外釋藥、胃腸穩(wěn)定性與細(xì)胞攝取性能體外釋放結(jié)果顯示，相較于普通脂質(zhì)體，木犀草素雙層包封復(fù)合脂質(zhì)體在 pH7.4、pH6.8 環(huán)境下累積釋藥更高，并呈 pH 依賴性釋藥；人工胃腸液模擬試驗(yàn)表明雙層結(jié)構(gòu)可抵御消化液破壞，粒徑與分散系數(shù)基本保持穩(wěn)定，胃腸耐受能力顯著優(yōu)于普通脂質(zhì)體；熒光標(biāo)記細(xì)胞攝取試驗(yàn)證實(shí)制劑可被細(xì)胞高效攝取，為口服減毒增效提供生物學(xué)依據(jù)。
保肝與降脂活性
在 L02 肝細(xì)胞脂肪變性模型中，游離木犀草素存在細(xì)胞毒性，半數(shù)細(xì)胞毒性濃度 CC??為 22.57±2.42 μM。與之相比，木犀草素復(fù)合脂質(zhì)體可將該細(xì)胞毒性降低約 50%，CC??提升至 42.66±1.71 μM（圖 6A）。在 2～8 μM 的安全用藥濃度下，兩種藥物均可同等程度下調(diào)肝損傷標(biāo)志物 AST 與脂質(zhì)蓄積指標(biāo) TG，油紅 O 染色結(jié)果同樣印證上述作用。
抗炎與抗腫瘤增殖活性
Lut?HP?β?CD?Lip 可顯著抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞一氧化氮（NO）生成；抑制 H460 肺癌細(xì)胞增殖的半數(shù)抑制濃度 IC??為 18.35±1.32 μM，與游離木犀草素（16.74±0.05 μM）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
抗衰老活性
在 HK?2、RAW264.7 細(xì)胞衰老模型中，相較于游離木犀草素，木犀草素復(fù)合脂質(zhì)體的半數(shù)中毒濃度 CC??顯著升高（＞50 μM。雖然本底毒性下降，但在 5 μM 低濃度下，該制劑延緩細(xì)胞衰老（SA?β?gal 陽性染色）的藥效與游離藥物持平。
本研究證實(shí)環(huán)糊精 脂質(zhì)體雙層包封既可改善木犀草素溶解度與穩(wěn)定性，又能提升用藥安全性，是具備良好開發(fā)前景的口服給藥平臺(tái)。