全球 430 余款 ADC 分子已進入臨床，靶點扎堆、同質(zhì)化加劇，差異化優(yōu)勢究竟從何而來？

倫敦國王學(xué)院 Sophia Karagiannis 團隊近期在《Physiological Reviews》（IF 28.7）發(fā)表百頁級全景綜述，系統(tǒng)梳理 ADC 三十年脈絡(luò)，指明賽道下半場的競爭核心。

01

靶點擴容難掩本質(zhì)，代差核心在分子內(nèi)功

過去二十年，ADC 從概念驗證走向全面爆發(fā)：全球十余款產(chǎn)品獲批，覆蓋血液瘤與實體瘤；在研管線中中國研發(fā)力量占比過半，Claudin18.2、B7-H3、HER3、ROR1 等新興靶點快速推進。但綜述明確指出：靶點拓展并未改變競爭本質(zhì)——決定療效與安全性的分水嶺，始終落在連接子、偶聯(lián)工藝、載荷三大模塊。

回溯三代迭代：初代折戟于脫靶毒性，二代受限于劑量天花板，三代憑體系化優(yōu)化實現(xiàn)躍遷。每一次代際突破的核心，都不是新靶點，而是底層分子技術(shù)的持續(xù)升級。

圖1、ADC 研發(fā)與監(jiān)管獲批簡史

02

三大核心模塊，構(gòu)筑 ADC 真正護城河

A

連接子：從 “橋梁” 升級為 “精準(zhǔn)控釋開關(guān)”

連接子是平衡 ADC 循環(huán)穩(wěn)定性與腫瘤定點釋放的核心元件，行業(yè)已形成多條技術(shù)路線：酸可裂解連接子支撐初代產(chǎn)品落地，但血漿穩(wěn)定性不足；二硫鍵連接子依托谷胱甘肽濃度差實現(xiàn)選擇性釋放；肽酶可裂解連接子是當(dāng)前主流，其中 Val-Cit 為第二代代表，GGFG 四肽憑借更高親水性與酶切效率，成為以 Enhertu 為代表的第三代 ADC 核心支撐；糖苷酶可裂解連接子可改善疏水載荷導(dǎo)致的分子聚集問題；不可裂解連接子循環(huán)穩(wěn)定性最優(yōu)，但旁觀者效應(yīng)受限。

連接子設(shè)計早已脫離簡單連接的范疇，需同時兼顧釋放動力學(xué)、分子理化性質(zhì)與安全性，是 ADC 精細(xì)化設(shè)計的核心抓手。

圖2、ADC 連接子的典型化學(xué)結(jié)構(gòu)與裂解機制

B

偶聯(lián)技術(shù)：從隨機拼接走向定點精準(zhǔn)裝配

偶聯(lián)工藝直接決定藥物抗體比（DAR）均一性與批次一致性，是ADC從實驗室走向工業(yè)化生產(chǎn)的核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)隨機賴氨酸、半胱氨酸偶聯(lián)工藝成熟、易放大，但產(chǎn)物異質(zhì)性強、質(zhì)量控制難度大。

定點偶聯(lián)正成為下一代ADC的核心方向：糖基偶聯(lián)無需改造抗體序列，可保留FcRn回收功能；工程化半胱氨酸技術(shù)可實現(xiàn)DAR精準(zhǔn)可控；非天然氨基酸、酶法標(biāo)簽偶聯(lián)則提供更高修飾特異性。所有路線共同指向——提升產(chǎn)品均一性、降低生產(chǎn)偏差，保障臨床一致性。

圖3、ADC藥物偶聯(lián)方法與技術(shù)

C

載荷：從 “極致毒性” 轉(zhuǎn)向 “機制多元化”

行業(yè)已告別“越毒越好”的單一評價標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)向活性、安全性與理化性質(zhì)的多維度平衡。傳統(tǒng)微管抑制劑、DNA損傷劑仍是主流，但固有神經(jīng)毒性、血液毒性限制了治療窗的拓寬；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（Topo1i）快速崛起，憑借適中的毒性、良好的旁觀者效應(yīng)與高DAR適配性，成為新一代ADC中最受青睞的載荷類型。

與此同時，RNA聚合酶II抑制劑、激酶抑制劑、免疫刺激型載荷等創(chuàng)新機制持續(xù)拓展邊界，ISAC免疫刺激偶聯(lián)物等全新賽道應(yīng)運而生，打破了傳統(tǒng)細(xì)胞毒載荷的應(yīng)用局限。

圖4、ADC 載荷的代表性作用機制及化學(xué)結(jié)構(gòu)

03

全鏈條上游支撐，樂研護航 ADC 創(chuàng)新落地

行業(yè)向前線聯(lián)合治療、Fc工程優(yōu)化、AI賦能研發(fā)三大方向持續(xù)演進，雙抗、多載荷等新一代ADC分子工藝復(fù)雜度指數(shù)級提升，對上游原料的合成難度、純度標(biāo)準(zhǔn)及交付效率提出更高要求。

我司依托皓元醫(yī)藥十余年技術(shù)積淀，聚焦ADC上游核心原料，打造“現(xiàn)貨儲備－定制合成－規(guī)?；a(chǎn)－創(chuàng)新聯(lián)動”全維度服務(wù)體系：

現(xiàn)貨儲備充足：覆蓋150余種載荷、500余種連接子，累計完成2000余例合成開發(fā)，可快速響應(yīng)毫克至克級研發(fā)交付。

定制能力突出：針對復(fù)雜結(jié)構(gòu)載荷與特殊連接子，具備成熟工藝優(yōu)化能力，可自主縮短交付周期、降低制造成本。

合規(guī)體系完善：依托母公司成熟質(zhì)量體系，已有14個ADC小分子完成FDA DMF備案，累計助力80余個CMC項目，其中6個推進至BLA申報（含1個已商業(yè)化），質(zhì)量體系支撐臨床至商業(yè)化全階段。

產(chǎn)能協(xié)同高效：依托皓元醫(yī)藥“上海研發(fā)+馬鞍山高活生產(chǎn)+重慶抗體偶聯(lián)CDMO”三位一體布局，樂研專注前端Payload，Linker，與后端CDMO無縫銜接，重慶基地已通過歐盟QP審計，保障國際化供應(yīng)。

ADC賽道已從靶點紅利的上半場，步入Payload-Linker體系與工業(yè)化工藝比拼的下半場。我們將持續(xù)夯實核心能力，攜手研發(fā)伙伴，推動更多優(yōu)質(zhì)ADC藥物從實驗室走向臨床。

如需對接 Payload-Linker 定制與原料配套方案，歡迎交流。

參考文獻(xiàn)：

Cheung et al., DOI:10.1152/physrev.00039.2025

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