別名：NSC 66389、3-甲基腺嘌呤、3-MA
貨號：T1879
CAS號：5142-23-4
3-Methyladenine（3-MA）是一種PI3K抑制劑，選擇性抑制IB類PI3Kγ（IC50=60μM）和III類VPS34（IC50=25μM）。3-Methyladenine具有自噬抑制活性。3-Methyladenine分子結(jié)構(gòu)式
自噬（autophagy）是細(xì)胞內(nèi)高度保守的降解途徑，通過形成自噬體并與溶酶體融合，實(shí)現(xiàn)受損細(xì)胞器、蛋白質(zhì)以及細(xì)胞內(nèi)大分子的降解和再利用，是維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對脅迫的重要機(jī)制。該過程包括隔膜起始、延長與閉合、自噬體的形成與成熟以及與溶酶體融合等多個步驟，由一系列自噬相關(guān)基因（ATG）編碼的蛋白參與調(diào)控。哺乳動物細(xì)胞中，自噬受營養(yǎng)、能量和應(yīng)激信號調(diào)控，AMPK、mTORC1等信號通路成為核心調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)，其中經(jīng)典的宏自噬路徑是啟動細(xì)胞器與大分子包裹形成自噬體的過程。自噬在多種生理和病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如細(xì)胞存活、免疫反應(yīng)、神經(jīng)退行性疾病、腫瘤發(fā)生發(fā)展等，因此相關(guān)分子靶點(diǎn)成為潛在的治療干預(yù)點(diǎn)。PI3K家族中的III類PI3K（VPS34）作為自噬起始階段的重要酶，參與磷脂酰肌醇3-磷酸生成，從而驅(qū)動隔膜膜片（phagophore）形成，是自噬過程的重要調(diào)控靶點(diǎn)之一[1]。
自噬發(fā)生的流程圖[1]
3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine，3-MA）是一種經(jīng)典的自噬抑制劑，主要通過靶向PI3K家族中的III類PI3K（即VPS34）來抑制自噬的發(fā)生。3-Methyladenine能抑制VPS34的脂質(zhì)激酶活性，阻斷PI(3)P的合成，從而干擾自噬隔膜的形成及自噬體的起始階段，導(dǎo)致自噬通量下降。此外，3-Methyladenine對I類PI3K也有一定的抑制活性，這種雙重靶向特性使其在研究PI3K/Akt/mTOR信號軸與自噬之間的互作時成為常用工具化合物。通過抑制VPS34介導(dǎo)的自噬起始，3-Methyladenine常被用于體外和體內(nèi)模型中探究自噬在細(xì)胞存活、代謝調(diào)控、腫瘤藥物敏感性等過程中的作用，并作為驗(yàn)證自噬依賴性表型的化學(xué)干預(yù)手段[2]。
Inhibition of autophagy with 3-methyladenine is protective in a lethal model of murine endotoxemia and polymicrobial sepsis
該研究在小鼠體內(nèi)建立了兩種致死性全身炎癥模型——LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥模型和盲腸結(jié)扎穿刺（CLP）誘導(dǎo)的多菌性膿毒癥模型，系統(tǒng)評估了經(jīng)典自噬抑制劑3-Methyladenine（3-MA）對疾病進(jìn)程和生存結(jié)局的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在這兩種炎癥性休克模型中，自噬水平顯著上調(diào)，而通過腹腔注射3-Methyladenine抑制自噬后，小鼠的生存率明顯提高，伴隨炎癥因子水平下降、器官損傷減輕及組織病理學(xué)改善。機(jī)制上，作者證實(shí)3-Methyladenine通過抑制VPS34依賴的自噬起始過程，減弱過度炎癥反應(yīng)和細(xì)胞損傷，提示在嚴(yán)重感染和膿毒癥過程中，自噬并非單純的保護(hù)機(jī)制，過度激活反而可能加劇病理損傷。該研究首次在體內(nèi)系統(tǒng)證實(shí)了抑制自噬在致死性膿毒癥模型中的保護(hù)作用，為理解自噬在炎癥性疾病中的雙重角色及其作為潛在治療靶點(diǎn)提供了重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)[3]。
在內(nèi)毒素休克小鼠中，LPS聯(lián)合自噬抑制劑3-Methyladenine或LPS聯(lián)合雷帕霉素分別抑制或增強(qiáng)自噬[3]
Modulation of O-GlcNAc cycling influences α-synuclein amplification, degradation, and associated neuroinflammatory pathology
該研究系統(tǒng)探討了在細(xì)胞與小鼠模型中調(diào)控O-GlcNAc糖基化循環(huán)（由O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶OGT和O-GlcNAcaseOGA媒介）對病理性α-突觸核蛋白（α-synuclein）聚集、擴(kuò)散、降解及相關(guān)神經(jīng)炎癥反應(yīng)的影響。研究者通過向小鼠紋狀體或神經(jīng)/小膠質(zhì)細(xì)胞共同培養(yǎng)體系中注入不同構(gòu)象的α-syn預(yù)成纖維，并結(jié)合藥理學(xué)或基因方法抑制OGT或OGA活性，發(fā)現(xiàn)調(diào)控O-GlcNAcylation水平顯著改變α-syn的聚集程度及其向相鄰細(xì)胞和連接腦區(qū)的傳播，同時也影響多巴胺能神經(jīng)元退行性變、NLRP3介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)和行為缺陷。在這一過程中，病理性α-syn傳播使受體細(xì)胞O-GlcNAc水平降低且OGT表達(dá)減少，而抑制OGA提高O-GlcNAcylation則緩解α-syn相關(guān)病理并促進(jìn)其通過自噬-溶酶體途徑降解[4]。
[1] Liu Y, Yang Q, Chen S, Li Z, Fu L. Targeting VPS34 in autophagy: An update on pharmacological small-molecule compounds. Eur J Med Chem. 2023 Aug 5;256:115467. doi: 10.1016/j.ejmech.2023.115467
[2] Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, et al. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). Autophagy. 2016;12(1):1-222. doi: 10.1080/15548627.2015.1100356
[3] Li Q, Li L, Fei X, Zhang Y, Qi C, Hua S, Gong F, Fang M. Inhibition of autophagy with 3-methyladenine is protective in a lethal model of murine endotoxemia and polymicrobial sepsis. Innate Immun. 2018 May;24(4):231-239. doi: 10.1177/1753425918771170. Epub 2018 Apr 19. PMID: 29673286; PMCID: PMC6830927.
[4] Miao Y, Zhang T, Ma Z, Du H, Gu Q, Jiang M, Xiong K, Liu CF, Meng H. Modulation of O-GlcNAc cycling influences α-synuclein amplification, degradation, and associated neuroinflammatory pathology. Mol Neurodegener. 2025 Oct 27;20(1):113. doi: 10.1186/s13024-025-00904-2