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在不對稱催化領(lǐng)域，利用外消旋烷基親電試劑對映選擇性構(gòu)建C(sp3)-O鍵長期以來是一大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)醚化方法依賴手性純底物，且在原料可得性、反應(yīng)條件耐受性和結(jié)構(gòu)多樣性方面存在局限，現(xiàn)有金屬催化對映匯聚型C-O鍵形成反應(yīng)也多局限于π-活化親電試劑。為此，近期中國藥科大何玉立/姚和權(quán)團(tuán)隊(duì)使用手性雙噁唑啉配體，開發(fā)了一種鎳催化的對映匯聚型反應(yīng)，通過動態(tài)動力學(xué)拆分途徑，利用鹵化物驅(qū)動的底物外消旋化，實(shí)現(xiàn)外消旋仲烷基鹵化物與異羥肟酸的SN2烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)在溫和、耐空氣和水分的條件下進(jìn)行，具有廣泛的底物適用范圍，能高選擇性地生成富含對映異構(gòu)體的異羥肟酸酯，且已成功應(yīng)用于Rho通路抑制劑(S)-CCG-1423和γ-分泌酶抑制劑LY411575關(guān)鍵中間體的簡潔合成。
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條件篩選
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底物拓展（一）
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底物拓展（二）
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該反應(yīng)中使用的手性雙噁唑啉配體具有以下亮點(diǎn)：
1. 立體控制精準(zhǔn)高效
手性雙噁唑啉配體與鎳催化劑協(xié)同作用，可精準(zhǔn)調(diào)控SN2過渡態(tài)的立體選擇性，使反應(yīng)產(chǎn)物ee值普遍達(dá)到93%以上，為手性C(sp3)-O鍵的高效構(gòu)建提供了核心保障，解決了傳統(tǒng)反應(yīng)立體選擇性難控制的痛點(diǎn)。
2. 底物適配范圍廣泛
該類配體展現(xiàn)出極強(qiáng)的底物兼容性，既能適配芳香族、脂肪族等不同類型的異羥肟酸，也能兼容含酯基、硫醚、鹵代芳烴、三氟甲基等敏感官能團(tuán)的烷基溴化物。無論是電子效應(yīng)、空間位阻存在差異的底物，還是雜芳環(huán)、環(huán)烷基、炔丙基等特殊結(jié)構(gòu)底物，均能順利參與反應(yīng)，不受顯著限制。
3. 催化體系穩(wěn)定耐候
手性雙惡唑啉配體與鎳形成的催化絡(luò)合物穩(wěn)定性優(yōu)異，在空氣及水分存在的條件下，仍能保持高效催化活性，無需嚴(yán)格的無水無氧操作。這一特性大幅簡化了反應(yīng)流程，降低了實(shí)驗(yàn)操作難度，提升了反應(yīng)的實(shí)用性和可重復(fù)性。
4. 協(xié)同促進(jìn)動態(tài)動力學(xué)拆分
配體與鹵化物驅(qū)動的底物外消旋化形成高效協(xié)同效應(yīng)，無需額外添加外消旋化催化劑或輸入外部能量，即可實(shí)現(xiàn)外消旋底物向單一構(gòu)型產(chǎn)物的高效轉(zhuǎn)化。
5. 助力藥物中間體合成
依托配體帶來的高選擇性和反應(yīng)兼容性，該催化體系成功應(yīng)用于生物活性分子的簡潔合成。例如，僅需三步即可制備Rho通路抑制劑(S)-CCG-1423，相較于傳統(tǒng)路線大幅縮短步驟；同時(shí)高效合成γ-分泌酶抑制劑LY411575的關(guān)鍵手性中間體，為藥物研發(fā)提供了高效便捷的合成路徑。
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文獻(xiàn)詳情
作者：Jinze Du, Xiaoying Fu, Siming Xie, Yue Wang, Hequan Yao,* and Yuli He*
題目：Dynamic Kinetic Control Enables Nickel-Catalyzed Enantioconvergent C(sp3)?O Coupling
DOI：10.1021/jacs.5c18000