在醫(yī)藥科研領(lǐng)域，天然產(chǎn)物及其衍生物一直是備受矚目的焦點(diǎn)，它們?yōu)樾滤幯邪l(fā)提供了豐富的靈感與物質(zhì)基礎(chǔ)。今天，普思生物特別為大家?guī)硪粓?chǎng)深度解讀，聚焦于發(fā)表在《Natural Product Reports》上的文章——《Natural product-derived compounds in clinical trials and drug approvals》。這篇文章將帶我們一同探索天然產(chǎn)物衍化合物在臨床試驗(yàn)與藥物審批方面的最新進(jìn)展與前沿動(dòng)態(tài)。

一、引言

天然產(chǎn)物（NPs）是藥物研發(fā)的傳統(tǒng)基石，從古代草藥到嗎啡、奎寧等經(jīng)典藥物，應(yīng)用貫穿醫(yī)學(xué)發(fā)展史，20?世紀(jì)中葉迎來抗生素研發(fā)?“黃金時(shí)代”。但?20?世紀(jì)后期，合成化學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)興起及生物制劑崛起，使其核心地位有所下降，但依然是多元研發(fā)手段之一。本文基于 2014?年?1?月至?2025?年?6?月全球藥物審批數(shù)據(jù)及截至?2024?年底的臨床試驗(yàn)信息，系統(tǒng)分析天然產(chǎn)物衍生（NP-D）藥物的發(fā)展態(tài)勢(shì)。文中明確天然產(chǎn)物為海洋、陸地植物、微生物等來源的純小分子化合物（萜類、聚酮類等），排除初級(jí)代謝或營(yíng)養(yǎng)功能分子；相關(guān)化合物分為?NP（天然產(chǎn)物）、NP-D（天然產(chǎn)物衍生）、NP-ADC（NP-抗體偶聯(lián)藥）?三類，制造方式含天然分離、半合成、全合成。

二、全球獲批的天然產(chǎn)物相關(guān)藥物

（一）總體概況

2014-2025?年?6?月，全球共批準(zhǔn)?58?種天然產(chǎn)物相關(guān)藥物，包括?45?種?NP/NP-D?新化學(xué)實(shí)體（NCEs）和?13?種?NP-ADCs。在?2014-2024?年全球獲批的?579?種新藥（388?種?NCEs、191?種新生物實(shí)體?NBEs）中，天然產(chǎn)物相關(guān)藥物占?9.7%（56?種），其中?NCEs?占?7.6%（44?種），NBEs?中?NP-ADCs?占?6.3%（12?種）。這些藥物年批準(zhǔn)量波動(dòng)于?0-8?種，年均?5?種，雖非研發(fā)主流，但產(chǎn)出穩(wěn)定。值得關(guān)注的是，中國(guó)、印度等國(guó)的中小制藥企業(yè)在天然產(chǎn)物衍生藥物首次批準(zhǔn)中的占比持續(xù)提升，成為核心推動(dòng)力。

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（二）按治療領(lǐng)域分類

·?抗感染藥物：15?種獲批，含?11?種抗菌藥、2?種抗真菌藥、1?種抗病毒藥和?1?種抗寄生蟲藥?？咕幐采w四環(huán)素類、糖肽類等經(jīng)典類別，中國(guó)獲批卡利霉素；抗真菌藥有首個(gè)?“fungerp”?類伊布拉芬凈等；抗病毒藥斑蝥素源自中藥，抗寄生蟲藥莫昔克丁由獸用藥物重開發(fā)。

·?神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物：包括術(shù)后鎮(zhèn)痛藥、精神疾病復(fù)方制劑等，2024?年獲批的?xanomeline -?曲司氯銨復(fù)方制劑源自檳榔堿，經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化與復(fù)方設(shè)計(jì)降低不良反應(yīng)，獲批用于精神分裂癥。

·?心血管與代謝疾病藥物：14?種獲批，11?種為?“格列凈類”?根皮苷衍生物，用于?2?型糖尿??；另有米加司他（法布里?。?、沃拉帕沙（血栓性心血管事件）、鐵麥芽酚（缺鐵性貧血）等。

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·?免疫、炎癥及相關(guān)疾病藥物：涵蓋阿片類便秘治療藥、多發(fā)性硬化癥治療藥等，首創(chuàng)藥物他匹莫德（銀屑?。?、奧馬韋洛酮（弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)）彰顯罕見病治療價(jià)值。

·?抗癌藥物：含米哚妥林等首創(chuàng)藥物，異補(bǔ)骨脂素源自中藥獲批用于肝癌；NP-ADCs?表現(xiàn)突出，2014-2024?年獲批?12?種，彈頭多來自天然產(chǎn)物，通過靶向遞送提升療效、降低毒性。

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三、臨床試驗(yàn)階段的核心化合物

截至 2024?年底，125?種獨(dú)特?NP/NP-D?化合物處于臨床試驗(yàn)或注冊(cè)階段（合計(jì)?129?項(xiàng)試驗(yàn)），覆蓋五大領(lǐng)域，腫瘤學(xué)（27.1%）和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/span>25.6%）占比最高。

·感染性疾病：抗菌藥結(jié)構(gòu)與機(jī)制多樣，那非霉素已在印度獲批，培西加南提交中國(guó)新藥申請(qǐng)，新型作用機(jī)制化合物（如 Zaloganan、EBC-1013）受關(guān)注；抗寄生蟲、抗病毒、抗真菌藥物均有候選化合物推進(jìn)，Sabizabulin?在?COVID-19?相關(guān)?ARDS?試驗(yàn)中死亡率降低?24.9%。

·神經(jīng)系統(tǒng)疾病：致幻劑 /?迷幻劑研發(fā)復(fù)蘇，裸蓋菇素、LSD?衍生物等推進(jìn)難治性抑郁癥、PTSD?等適應(yīng)癥試驗(yàn)；其他領(lǐng)域有疼痛治療藥、神經(jīng)退行性疾病藥物等，苔蘚抑素?1、Buntanetap?等展現(xiàn)潛力。

·?心血管與代謝疾病：延續(xù)經(jīng)典靶點(diǎn)優(yōu)化，阿帕他酮、榮格列凈等推進(jìn)臨床試驗(yàn)，黃連素熊去氧膽酸鹽、Vutiglabridin?等探索新機(jī)制，覆蓋糖尿病、肥胖癥、MASH?等適應(yīng)癥。

·?免疫、炎癥及相關(guān)疾病：基于天然產(chǎn)物抗炎、免疫調(diào)節(jié)活性優(yōu)化，Vatiquinone?提交新藥申請(qǐng)，Acoltremon?獲批干眼癥治療，多款化合物推進(jìn)罕見病、自身免疫病試驗(yàn)。

·?腫瘤學(xué)：植物、微生物與海洋來源化合物豐富，EGCG、plinabulin?等推進(jìn)實(shí)體瘤、血液腫瘤試驗(yàn)；NP-ADCs?成研發(fā)熱點(diǎn)，46?種處于?II?期及以上階段，中國(guó)企業(yè)研發(fā)的?SHR-A1904?等展現(xiàn)潛力。

四、新藥效團(tuán)與研發(fā)趨勢(shì)

（一）新藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)

33?種新藥效團(tuán)處于臨床試驗(yàn)階段，覆蓋腫瘤學(xué)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域。僅?PharmaMar?公司的?PM534?為過去?15?年新發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥效團(tuán)，其余多為已知骨架結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，新藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)面臨挑戰(zhàn)。

（二）核心研發(fā)趨勢(shì)

·?治療領(lǐng)域集中化：腫瘤學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病成為核心研發(fā)方向，占臨床試驗(yàn)化合物的27.1% 和 25.6%，契合兩大領(lǐng)域未滿足的醫(yī)療需求，同時(shí)發(fā)揮天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性優(yōu)勢(shì)。

·?作用機(jī)制多元化：除傳統(tǒng)的酶抑制、代謝干擾機(jī)制外，新增免疫細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、生物膜破壞、表觀遺傳調(diào)控因子靶向等新型機(jī)制，如Vatiquinone 抑制鐵死亡、apabetalone 靶向 BET 蛋白。

·?研發(fā)主體轉(zhuǎn)變：中國(guó)、印度等國(guó)中小制藥企業(yè)成為主力，大型制藥企業(yè)參與度下降，與抗感染、罕見病等領(lǐng)域研發(fā)投入回報(bào)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高相關(guān)。

·?技術(shù)融合創(chuàng)新：半合成和全合成技術(shù)解決天然產(chǎn)物供應(yīng)短缺問題（如苔蘚抑素1 通過全合成實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)供應(yīng)）；ADC 技術(shù)與天然產(chǎn)物結(jié)合打造精準(zhǔn)治療新范式，拓展其在腫瘤治療中的應(yīng)用。

·?老藥新用與重新開發(fā)：部分早期終止研發(fā)的化合物通過適應(yīng)癥拓展或結(jié)構(gòu)優(yōu)化重返臨床試驗(yàn)，如sanfetrinem cilexetil 從呼吸道感染轉(zhuǎn)向結(jié)核病治療，體現(xiàn)天然產(chǎn)物研發(fā)韌性。

五、結(jié)論與展望

天然產(chǎn)物雖非藥物研發(fā)核心主導(dǎo)，但仍具持久價(jià)值。2014-2025?年，相關(guān)藥物獲批穩(wěn)定，臨床試驗(yàn)覆蓋多領(lǐng)域，NP-ADCs?崛起、新機(jī)制發(fā)現(xiàn)及中小藥企參與注入新活力。同時(shí)面臨新藥效團(tuán)發(fā)現(xiàn)放緩、大型藥企投入不足、技術(shù)門檻高等挑戰(zhàn)。未來需加強(qiáng)天然產(chǎn)物分離與機(jī)制研究，結(jié)合合成生物學(xué)、人工智能等新技術(shù)，通過外包合作降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。天然產(chǎn)物作為結(jié)構(gòu)復(fù)雜、機(jī)制多樣的分子庫，有望在更多未滿足醫(yī)療需求領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，為人類健康提供新治療選擇。