在全球抗癌研究的前沿，一種通過全新機制同時作用于腫瘤血管與免疫微環(huán)境的口服抑制劑，正從實驗室快速走向臨床，為晚期實體瘤患者帶來新的希望。這就是由Kazia Therapeutics公司開發(fā)的高選擇性VEGFR-3抑制劑——EVT801。-
突破傳統(tǒng)：精準靶向腫瘤淋巴管生成的關(guān)鍵靶點
不同于主要作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）的傳統(tǒng)抗血管藥物，EVT801實現(xiàn)了一次精準的機制躍遷。它是一款口服有效、高選擇性的小分子抑制劑，其核心靶點是VEGFR-3-。VEGFR-3是調(diào)控淋巴管生成的關(guān)鍵受體，在多種實體瘤中過度表達，不僅促進腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移（一條重要的遠端擴散途徑），還深度參與塑造一個抑制免疫的腫瘤微環(huán)境。
EVT801對VEGFR-3表現(xiàn)出納摩爾級的強力抑制（生化IC50 = 11 nM），并且相對于VEGFR-1和VEGFR-2具有超過30倍的選擇性，這意味著它可能更精確地打擊腫瘤相關(guān)通路，潛在地減少因脫靶效應(yīng)帶來的副作用。
雙重機制：抑制轉(zhuǎn)移與激活免疫的協(xié)同效應(yīng)
EVT801的抗腫瘤作用遠不止于“餓死”腫瘤。其創(chuàng)新性體現(xiàn)在雙重作用機制上：
直接抗腫瘤作用：通過抑制VEGF-C/VEGFR-3信號通路，EVT801能有效阻斷腫瘤的淋巴管與血管生成，從而抑制腫瘤的生長和經(jīng)淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移。-
改善腫瘤免疫微環(huán)境：臨床前研究揭示，EVT801能夠顯著降低腫瘤組織內(nèi)部的缺氧狀態(tài)，并減少循環(huán)中關(guān)鍵的免疫抑制因子（如CCL4、CCL5）以及髓源性抑制細胞（MDSC）的數(shù)量-
。這意味著EVT801有望將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，為免疫治療創(chuàng)造有利條件。研究已證實，EVT801與免疫檢查點抑制劑（ICT）聯(lián)用，能產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)，大幅提升抑瘤效果。-
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臨床驗證：在晚期卵巢癌中初顯潛力
2024年9月，EVT801的I期首次人體臨床試驗數(shù)據(jù)在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）主辦的卵巢癌研究研討會上公布，結(jié)果令人鼓舞。該研究在26例經(jīng)過多線治療的晚期實體瘤患者（其中11例為高級別漿液性卵巢癌）中評估了EVT801的安全性和初步療效。
確定最佳劑量：成功確定了最大耐受劑量（MTD）為500mg，每日兩次，并推薦II期研究的起始劑量為400mg，每日兩次-
良好的安全性：藥物在所有劑量組均表現(xiàn)出良好的耐受性，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中度且是暫時性的-
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積極的療效信號：在難以治療的高級別漿液性卵巢癌患者中，46%的患者實現(xiàn)了至少三個周期的疾病穩(wěn)定，其中有兩位患者的治療持續(xù)了九個周期。更值得注意的是，一位患者在僅接受兩個周期的EVT801治療后，腫瘤尺寸就縮小了39%，達到部分緩解。公司首席執(zhí)行官John Friend博士表示，這些數(shù)據(jù)給予團隊極大信心，EVT801有望成為首款（first-in-class）用于治療此類患者的VEGFR-3抑制劑。-從作用機制到初步臨床數(shù)據(jù)，EVT801勾勒出一個清晰的未來：它不僅僅是一款抗血管生成藥物，更是一個旨在逆轉(zhuǎn)免疫抑制、提升現(xiàn)有免疫療法療效的腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)劑。其對VEGFR-3的高選擇性，以及在一系列臨床前腫瘤模型（包括乳腺癌、肝癌、肺癌等）中展現(xiàn)的廣譜活性，預(yù)示著其在多種實體瘤中的治療潛力。
目前，EVT801的研發(fā)正穩(wěn)步推進。對于腫瘤治療領(lǐng)域而言，EVT801代表了一個值得期待的新方向。我們持續(xù)關(guān)注其后續(xù)臨床進展，期待這款具有雙重機制的新藥能為更多患者帶來突破性的治療選擇。
注：高純度產(chǎn)品，僅供科研試驗用途。