復(fù)旦大學(xué)張俊良教授團(tuán)隊(duì)，始終深耕新型手性膦配體Sadphos配體庫(kù)的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)與應(yīng)用研究，用創(chuàng)新為手性催化領(lǐng)域注入新活力。Sadphos配體之所以能脫穎而出，離不開(kāi)其全方位優(yōu)勢(shì)：合成上，原料易得、成本低廉且便于修飾，大幅降低應(yīng)用門檻；結(jié)構(gòu)上，兼具非C2對(duì)稱性、剛?cè)岵?jì)、軟硬兼施與靈活配位的特點(diǎn)，為催化性能保駕護(hù)航；應(yīng)用上，在鈀、金、銅、銀、銠、鎳、鈷、銥等多種過(guò)渡金屬催化及有機(jī)催化中均展現(xiàn)優(yōu)異性能，作為已商業(yè)化的手性配體，更已助力國(guó)內(nèi)外多個(gè)課題組斬獲豐碩成果。

回溯2014年，張俊良教授課題組秉持“非C2對(duì)稱性、剛?cè)岵?jì)、多配位原子協(xié)同”的創(chuàng)新理念，正式開(kāi)啟Sadphos（賽德福仕）配體的研發(fā)之路。作為擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型手性叔丁基亞磺酰胺類膦配體/催化劑，它堪稱有機(jī)合成領(lǐng)域的“多面手”，自帶“全能buff”：結(jié)構(gòu)多樣可靈活修飾，克級(jí)制備輕松實(shí)現(xiàn)，更能適配Au、Cu、Pd等8類金屬催化與有機(jī)催化的50余種不對(duì)稱反應(yīng)，助力科研高效突破！關(guān)于命名，藏著滿滿的巧思與期許——Sadphos取自其共有結(jié)構(gòu)單元“亞磺酰胺（Sulfinamide）”與“膦（Phosphine）”的英文縮寫(xiě)，更藏著一句溫柔約定：Sadphos never makes you sad！如今中文定名“賽德福仕”，愿每一位使用者都能在科研路上，借它收獲突破的喜悅與滿滿的成就感～

過(guò)去一年，Sadphos在各位科研同仁的呵護(hù)下穩(wěn)步成長(zhǎng)，在不對(duì)稱銅催化、鈀催化、鎳催化及有機(jī)催化反應(yīng)中，均展現(xiàn)出極佳的催化活性與手性誘導(dǎo)能力。更值得關(guān)注的是，Sadphos已逐步拓展應(yīng)用邊界，在機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域嶄露頭角，開(kāi)啟跨界新可能！本次推送，我們特此匯總Sadphos配體的最新應(yīng)用成果，一同見(jiàn)證科研路上的每一份突破與成長(zhǎng)——既有國(guó)內(nèi)科研同行的精彩發(fā)力：四川大學(xué)夏瑩研究員課題組、青島大學(xué)劉人榮教授團(tuán)隊(duì)、席龍龍副教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)洪鑫研究員團(tuán)隊(duì)、揚(yáng)州大學(xué)王磊副教授團(tuán)隊(duì)等，深耕領(lǐng)域、斬獲新進(jìn)展；也有張俊良教授團(tuán)隊(duì)與其他團(tuán)隊(duì)的合作探索：北京大學(xué)深圳研究生院吳云東院士團(tuán)隊(duì)、云南民族大學(xué)周敏教授團(tuán)隊(duì)、南華大學(xué)林英武教授團(tuán)隊(duì)及王華敏副教授團(tuán)隊(duì)，凝心聚力、共拓新邊界。這些科研團(tuán)隊(duì)均依托Sadphos家族配體，在各自專屬的反應(yīng)體系中攻堅(jiān)克難、深耕細(xì)作，取得了一系列具有重要意義的科研進(jìn)展，以協(xié)同之力共推相關(guān)領(lǐng)域科研事業(yè)穩(wěn)步向前！

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1.??????? Cu/Ming-Phos催化亞磺酰胺的對(duì)映選擇性烯基化反應(yīng)

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圖1. Cu/Ming-Phos催化亞磺酰胺的對(duì)映選擇性烯基化反應(yīng)

在抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）等靶向癌癥治療領(lǐng)域，烯基砜及其衍生物是常用活性彈頭，但含S(IV)/S(VI)立體中心的氮雜類似物（如烯基亞磺酰胺）因缺乏高效不對(duì)稱催化合成方法而研究不足?，F(xiàn)有硫手性化合物合成多聚焦芳香族和脂肪族片段，含硫立體中心的烯基結(jié)構(gòu)難制備。張俊良教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用Ming-Phos配體，開(kāi)發(fā)了銅催化的對(duì)映選擇性烯基化反應(yīng)，以烯基硼酸酯和亞磺酰胺為原料高效合成烯基亞磺酰胺^[1]。方法官能團(tuán)耐受性好，兼容多種取代基及生物相關(guān)底物，產(chǎn)物可轉(zhuǎn)化為多種S(IV)/S(VI)衍生物。DFT計(jì)算表明，遷移插入偏好S=O鍵，配體與底物的氫鍵作用是高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵（圖1）。

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2.??????? Pd/Xu-Phos催化不對(duì)稱卡賓交叉偶聯(lián)反應(yīng)

圖2. Pd/Xu-Phos催化不對(duì)稱卡賓交叉偶聯(lián)反應(yīng)

軸手性亞烷基環(huán)丁烷是生物活性分子和合成化學(xué)中的重要砌塊，但因四元環(huán)的剛性與環(huán)張力，其不對(duì)稱合成極具挑戰(zhàn)，現(xiàn)有方法依賴特定底物，應(yīng)用受限。過(guò)渡金屬催化的卡賓偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)建碳-碳鍵的高效策略，N-對(duì)甲苯磺酰腙是可靠的卡賓前體。四川大學(xué)夏瑩研究員團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了鈀/Xu-Phos催化的不對(duì)稱卡賓交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以環(huán)丁烷甲醛衍生的N-對(duì)甲苯磺酰腙與芳基溴為底物，通過(guò)對(duì)映選擇性遷移插入和中心-軸手性轉(zhuǎn)移β-H消除，高效合成軸手性亞烷基環(huán)丁烷，且可通過(guò)選擇順/反底物獲得兩種對(duì)映異構(gòu)體^[2]（圖2）。

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3.??????? Pd/Xu-Phos催化不對(duì)稱串聯(lián)碳醚化反應(yīng)

圖3. Pd/Xu-Phos催化不對(duì)稱串聯(lián)碳醚化反應(yīng)

鈀催化烯烴碳雜官能化反應(yīng)是構(gòu)建雜環(huán)化合物的高效方法，但不對(duì)稱碳醚化反應(yīng)及雙雜環(huán)化合物的對(duì)映選擇性合成仍面臨挑戰(zhàn)。雙雜環(huán)骨架廣泛應(yīng)用于藥物和生物活性分子設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)其高效合成策略意義重大。揚(yáng)州大學(xué)王磊副教授團(tuán)隊(duì)以Xu-Phos為配體，通過(guò)β,γ-不飽和肟衍生物的對(duì)映選擇性鈀催化串聯(lián)碳醚化反應(yīng)，高效構(gòu)筑了異噁唑啉連接的亞甲基二氫苯并呋喃和亞甲基吲哚雙雜環(huán)骨架^[3]（圖3）。該方法官能團(tuán)耐受性佳、底物范圍廣，兼具高化學(xué)選擇性和對(duì)映選擇性，為復(fù)雜手性結(jié)構(gòu)合成提供了實(shí)用工具。

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4.??????? Pd/Xu-Phos催化不對(duì)稱串聯(lián)Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)

圖4. Pd/Xu-Phos催化不對(duì)稱串聯(lián)Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)

幾十年來(lái)，鈀催化的對(duì)映選擇性串聯(lián)Heck/交叉偶聯(lián)反應(yīng)是有機(jī)合成的有力工具，但高柔性鹵代烯烴底物的不對(duì)稱Heck/交叉偶聯(lián)串聯(lián)反應(yīng)仍具挑戰(zhàn)。這類底物構(gòu)象靈活，難控區(qū)域選擇性、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性，且傳統(tǒng)反應(yīng)的立體決定步依賴Tsuji-Trost親核進(jìn)攻。張俊良教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合云南民族大學(xué)周敏教授團(tuán)隊(duì)，借助Sadphos家族的Xu-Phos配體，開(kāi)發(fā)了鈀催化的高柔性乙烯基鹵化物與1,3-二烯烴的不對(duì)稱串聯(lián)Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，以Heck插入為立體決定步，實(shí)現(xiàn)高化學(xué)、區(qū)域和對(duì)映選擇性^[4]（圖4）。該反應(yīng)可高效合成富含 sp3 的手性環(huán)狀異戊二烯類化合物，為天然產(chǎn)物和藥物中間體合成提供模塊化平臺(tái)。

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5.??????? Pd/PC-Phos催化不對(duì)稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)

圖5. Pd/PC-Phos催化不對(duì)稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)

柱芳烴在生物醫(yī)藥、材料科學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，手性柱[5]芳烴更是在對(duì)映選擇性主客體識(shí)別、手性傳感等方面具有重要價(jià)值。傳統(tǒng)獲取手性柱芳烴的方法依賴拆分劑或手性高效液相色譜拆分，不對(duì)稱催化合成仍面臨挑戰(zhàn)。青島大學(xué)劉人榮教授和席龍龍副教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了鈀催化的不對(duì)稱延伸側(cè)臂Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)策略，以PC-Phos配體實(shí)現(xiàn)固有手性柱[5]芳烴的高效合成，產(chǎn)物收率和對(duì)映選擇性優(yōu)異^[5]（圖5）。該方法適用多種芳基硼酸、2-芳基乙烯基硼酸及多OTf取代底物，合成了49種結(jié)構(gòu)多樣的手性柱[5]芳烴，其光物理和手性光學(xué)性質(zhì)表明其在多學(xué)科具有應(yīng)用潛力。

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6.??????? Pd/PC-Phos催化不對(duì)稱三組分反應(yīng)

圖6. Pd/PC-Phos催化不對(duì)稱三組分反應(yīng)

三芳基甲烷是天然產(chǎn)物、藥物研發(fā)和材料科學(xué)中的重要結(jié)構(gòu)單元，手性三芳基甲烷因獨(dú)特三維結(jié)構(gòu)備受關(guān)注?，F(xiàn)有對(duì)映選擇性合成方法多依賴預(yù)構(gòu)建骨架，在合成未官能化三芳基甲烷時(shí)面臨挑戰(zhàn)。張俊良教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)深圳研究生院吳云東院士團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種模塊化、對(duì)映選擇性策略，以醛衍生腙、芳基鹵化物和芳基親核試劑為原料，通過(guò)Pd/PC-Phos催化的一鍋級(jí)聯(lián)反應(yīng)，同步形成兩個(gè)C?C鍵，高效合成手性三芳基甲烷^[6]（圖6）。該方法將對(duì)映選擇性決定步驟轉(zhuǎn)移至過(guò)渡金屬-卡賓遷移插入過(guò)程，解決傳統(tǒng)方法局限，且通過(guò)切換芳基片段可便捷獲得兩種對(duì)映體，具有優(yōu)異的步驟經(jīng)濟(jì)性和官能團(tuán)耐受性。

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7.??????? Ni/Xiao-Phos催化不對(duì)稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)

圖7. Ni/Xiao-Phos催化不對(duì)稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)

催化劑設(shè)計(jì)常受限于結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系復(fù)雜及數(shù)據(jù)匱乏，傳統(tǒng)方法難以滿足前沿合成需求。機(jī)器學(xué)習(xí)為催化劑開(kāi)發(fā)提供新路徑，但低數(shù)據(jù)場(chǎng)景下預(yù)測(cè)效果受限。浙江大學(xué)洪鑫研究員團(tuán)隊(duì)基于Pd與Ni催化的機(jī)理相似性，提出遷移學(xué)習(xí)策略，融合豐富的Pd催化文獻(xiàn)數(shù)據(jù)與有限的Ni/Sadphos催化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建模型預(yù)測(cè)新型手性配體^[7]（圖7）。成功實(shí)現(xiàn)首例Ni催化的不對(duì)稱Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，預(yù)測(cè)Xiao-Phos配體的對(duì)映選擇性達(dá)93% ee，且底物適用范圍廣、可克級(jí)合成。DFT計(jì)算驗(yàn)證了反應(yīng)機(jī)理，為低數(shù)據(jù)場(chǎng)景下催化劑的理性設(shè)計(jì)提供新范式。

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8.??????? 探索手性配體化學(xué)空間的綜合資源

圖8. 探索手性配體化學(xué)空間的綜合資源

傳統(tǒng)手性配體發(fā)現(xiàn)依賴化學(xué)家經(jīng)驗(yàn)，存在耗時(shí)、偏倚等問(wèn)題，而數(shù)據(jù)科學(xué)為配體設(shè)計(jì)提供了系統(tǒng)化方法。手性Sadphos配體因多配位位點(diǎn)和優(yōu)異催化活性受關(guān)注，但DFT計(jì)算成本高制約其大規(guī)模篩選。研究者構(gòu)建了含890個(gè)已報(bào)道Sadphos分子的庫(kù)，通過(guò)xTB方法生成76個(gè)物理有機(jī)描述符，涵蓋骨架、磷原子及分子特性^[8]（圖8）。借助降維與聚類技術(shù)，篩選出代表性配體子集，經(jīng)小數(shù)據(jù)集驗(yàn)證，可快速識(shí)別與催化性能相關(guān)的關(guān)鍵特性，為高效發(fā)現(xiàn)高性能催化劑提供支撐。

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9.??????? Sadphos催化不對(duì)稱連續(xù)[3+2]/[3+2]芳香化環(huán)加成反應(yīng)

圖9. Sadphos催化不對(duì)稱連續(xù)[3+2]/[3+2]芳香化環(huán)加成反應(yīng)

芳香化反應(yīng)是構(gòu)建復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的高效手段，膦催化不對(duì)稱芳香化反應(yīng)在多立體中心環(huán)狀分子合成中備受關(guān)注，但相關(guān)成功案例有限。含連續(xù)立體中心的環(huán)戊烷稠合多環(huán)骨架是眾多生物活性天然產(chǎn)物的關(guān)鍵藥效團(tuán)，其高效合成具有重要意義。南華大學(xué)林英武教授、王華敏副教授與張俊良教授合作，使用Sadphos作為催化劑，開(kāi)發(fā)了膦催化4-硝基異噁唑與聯(lián)烯酸酯的不對(duì)稱連續(xù)[3+2]/[3+2]芳香化環(huán)加成反應(yīng)，在溫和條件下合成了異噁唑啉稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烯衍生物^[9]（圖9）。該方法底物范圍廣，還實(shí)現(xiàn)了克級(jí)合成及產(chǎn)物的多樣化轉(zhuǎn)化，為這類含季碳立體中心的手性多環(huán)骨架提供了高效合成路徑。

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參考文獻(xiàn)

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