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雜原子橋連 [3.2.1] 辛烷（托品烷）骨架是合成與藥物化學(xué)的重要結(jié)構(gòu)單元，其衍生物 3-芳基托品烷在神經(jīng)精神疾病治療、單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體配體開發(fā)中價(jià)值顯著，但手性 3-芳基托品烷的不對(duì)稱合成方法匱乏，傳統(tǒng)策略存在步驟繁瑣、條件苛刻、對(duì)映選擇性低等問題。同時(shí)，β-H 消除的立體選擇性調(diào)控是不對(duì)稱催化難點(diǎn)，雙 β-H 消除位點(diǎn)下需同時(shí)控制遷移插入非對(duì)映選擇性與 β-H 消除對(duì)映選擇性，相關(guān)研究尚未見報(bào)道。針對(duì)上述難題，近日，復(fù)旦大學(xué)張俊良/張展鳴團(tuán)隊(duì)以廉價(jià)托品酮為起始原料，開發(fā)出 Pd/Ming-Phos 催化的對(duì)映選擇性 β-H 消除反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)手性托品烷和氧雜托品烷骨架的高效構(gòu)建。通過理性設(shè)計(jì)修飾 Ming-Phos 配體，利用氫鍵構(gòu)建精準(zhǔn)手性口袋，攻克了雙 β-H 消除位點(diǎn)的立體選擇性控制難題，且反應(yīng)官能團(tuán)耐受性優(yōu)異，兼容各類芳基溴代物、雜環(huán)等底物，還易于放大合成。該方法成功應(yīng)用于阿爾茨海默病治療藥物和單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體配體的不對(duì)稱全合成，大幅降低成本、簡化步驟；產(chǎn)物也展現(xiàn)出抗癌藥物開發(fā)潛力。此外，機(jī)理研究明確卡賓生成為反應(yīng)決速步，β-H 消除的不可逆性對(duì)維持對(duì)映選擇性至關(guān)重要，為相關(guān)不對(duì)稱催化研究提供了重要機(jī)理參考。
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條件篩選
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底物拓展
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該反應(yīng)中使用的Ming-Phos配體具有以下亮點(diǎn)：
1.????? 精準(zhǔn)雙立體選擇性調(diào)控
Ming-Phos 配體與底物形成氫鍵，經(jīng)鄰位甲氧基等理性修飾可構(gòu)建精準(zhǔn)手性口袋，同時(shí)把控遷移插入非對(duì)映選擇性與 β-H 消除對(duì)映選擇性，打破傳統(tǒng)僅依賴底物控制的局限。
2.????? 廣譜官能團(tuán)兼容特性
與鈀絡(luò)合后催化性能優(yōu)異，適配芳基溴代物各取代位、雜環(huán)及苯并環(huán)系等各類底物，可穩(wěn)定獲得 60%-87% 收率與 87%-94% ee 的目標(biāo)產(chǎn)物。
3.????? 高實(shí)際應(yīng)用價(jià)值
依托該配體的催化體系，成功實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病藥物和單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體配體的不對(duì)稱全合成，大幅降本，產(chǎn)物還展現(xiàn)出抗癌潛力，為手性托品烷合成與藥物研發(fā)提供新策略。
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為助力相關(guān)研究，安徽凱泰萊鉑已上架Ming-Phos配體盒，支持定制合成服務(wù)，竭誠歡迎各界垂詢合作！
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文獻(xiàn)詳情
作者：Chao Fang, Junpeng Ai, Quanpu Wang, Bing Xu, Junliang Zhang* & Zhan-Ming Zhang*
題目：Asymmetric synthesis of Heteroatom-bridged [3.2.1]Octane scaffolds via enantioselective β-H elimination reaction
DOI：10.1038/s41467-026-69960-6
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Ming-Phos其他應(yīng)用：
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