在新藥研發(fā)與材料科學(xué)領(lǐng)域，三氟甲基酮是一類重要的分子骨架，引入三氟甲基常能改善分子親脂性、代謝穩(wěn)定性與成藥潛力。

但傳統(tǒng)合成方法往往存在這些痛點(diǎn)：

· 依賴預(yù)官能化底物，步驟繁瑣

· 反應(yīng)條件苛刻，需強(qiáng)氧化體系

· 三氟甲基化試劑價(jià)格較高

· 催化劑難回收，放大生產(chǎn)難度大

近期，華東師范大學(xué)、華東理工大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表重要成果，開(kāi)發(fā)了一套連續(xù)流非均相可見(jiàn)光催化體系，為 β- 三氟甲基 -α- 芳基酮的高效、綠色、可放大合成提供了全新方案。

一、核心創(chuàng)新：連續(xù)流 + 非均相光催化，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

這項(xiàng)研究把兩大優(yōu)勢(shì)技術(shù)結(jié)合在一起：

1. 介孔石墨相氮化碳（mpg-C?N?）

o 無(wú)金屬、可回收的非均相光催化劑

o 比表面積高、孔結(jié)構(gòu)規(guī)整，光吸收與電子轉(zhuǎn)移效率更優(yōu)

2. 連續(xù)振蕩流光反應(yīng)器（milliCOBR）

o 透光性好、光利用效率高

o 可穩(wěn)定處理含固體系，不易堵塞

o 停留時(shí)間、溫度、配比精準(zhǔn)可控

3. 三氟甲磺酰氯（TfCl）

o 成本較低、易得的CF?源

o 在可見(jiàn)光下通過(guò)自由基路徑溫和引入三氟甲基

整體策略：可見(jiàn)光激發(fā)→生成 CF?自由基→加成→1,2 - 芳基遷移→氧化脫質(zhì)子，一步得到目標(biāo)三氟甲基酮產(chǎn)物。

二、性能對(duì)比：連續(xù)流遠(yuǎn)超傳統(tǒng)間歇反應(yīng)

研究以模型底物開(kāi)展系統(tǒng)優(yōu)化，數(shù)據(jù)直觀體現(xiàn)效率提升：

· 連續(xù)流條件

o 藍(lán)光 LED（450–460 nm）

o 停留時(shí)間30 分鐘

o 分離產(chǎn)率83%

o 時(shí)空產(chǎn)率6.95 g·L?1·h?1

· 間歇（釜式）條件

o 反應(yīng)12 小時(shí)

o 分離產(chǎn)率43%

o 時(shí)空產(chǎn)率僅0.36 g·L?1·h?1

簡(jiǎn)單說(shuō)：時(shí)間縮短到 1/24，產(chǎn)率接近翻倍，時(shí)空產(chǎn)率提升約 20 倍。

三、催化劑可循環(huán)，工藝更可持續(xù)

mpg-C?N?作為非均相催化劑，具備良好循環(huán)性能：

· 連續(xù)5 次循環(huán)，仍保持較高催化活性

· 活性下降主要源于孔道被副產(chǎn)物占據(jù)

· 經(jīng)簡(jiǎn)單焙燒即可再生表面積與活性

全程無(wú)貴金屬、無(wú)強(qiáng)氧化劑，更符合綠色化工與連續(xù)化生產(chǎn)需求。

四、底物普適性廣，可兼容多種結(jié)構(gòu)

在最優(yōu)條件下，研究對(duì)23 種烯丙醇底物進(jìn)行拓展：

· 對(duì)稱 / 非對(duì)稱 α,α- 二芳基烯丙醇均可順利轉(zhuǎn)化

· 產(chǎn)物分離產(chǎn)率54%–88%

· 含鄰位、間位、對(duì)位取代芳環(huán)，以及雜芳基、烷基取代底物均能適用

· 部分底物可得到單一區(qū)域選擇性產(chǎn)物

為復(fù)雜含氟分子庫(kù)構(gòu)建提供了可靠路徑。

五、克級(jí)放大 + 連續(xù)流串聯(lián)，邁向?qū)嶋H應(yīng)用

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步完成克級(jí)制備，并將關(guān)鍵中間體通過(guò)多步連續(xù)流串聯(lián)，合成具有抗雌激素活性的目標(biāo)生物活性分子：

1. 格氏加成→2. HBr 消除→3. BBr?脫保護(hù)

· 連續(xù)流總反應(yīng)時(shí)間：約 30.5 分鐘

· 總分離產(chǎn)率：83.7%

· 間歇工藝：62 小時(shí)、73.1%

在安全性、效率、時(shí)間成本上均實(shí)現(xiàn)明顯優(yōu)化，對(duì)藥物中間體規(guī)模化制備具有參考意義。

六、總結(jié)與展望

這項(xiàng)工作實(shí)現(xiàn)了：? 無(wú)金屬非均相光催化 + 連續(xù)流的高效協(xié)同? 溫和條件下自由基三氟甲基化 / 1,2 - 芳基遷移串聯(lián)? 催化劑可回收、可再生，工藝綠色可持續(xù)? 底物范圍廣、選擇性好、可克級(jí)放大? 可與多步連續(xù)流集成，用于生物活性分子合成

研究為含氟藥物中間體、功能材料分子的規(guī)?；?、綠色化制備提供了新思路，也為其他難轉(zhuǎn)化自由基反應(yīng)提供了可借鑒的連續(xù)流光催化平臺(tái)。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國(guó)內(nèi)專注連續(xù)化工領(lǐng)域的高新技術(shù)企業(yè)，聚焦流動(dòng)化學(xué)、連續(xù)光化學(xué)技術(shù)研發(fā)與裝備制造，提供從實(shí)驗(yàn)室小試到工業(yè)化量產(chǎn)的解決方案。圍繞連續(xù)流技術(shù)打造系列裝備，涵蓋連續(xù)化學(xué)平行篩選裝置、微通道反應(yīng)器、連續(xù)光催化反應(yīng)儀等，配套高壓泵、在線檢測(cè)設(shè)備及定制化光催化劑，可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)、結(jié)晶、過(guò)濾等單元一體化銜接。依托微反應(yīng)器精準(zhǔn)控溫、高效傳質(zhì)優(yōu)勢(shì)，解決傳統(tǒng)批次生產(chǎn)效率低、副反應(yīng)多等問(wèn)題，已實(shí)現(xiàn)維生素 D 中間體、地屈孕酮關(guān)鍵中間體等產(chǎn)品的連續(xù)流合成，落地規(guī)?；B續(xù)加氫反應(yīng)工業(yè)化系統(tǒng)。