DLL4是δ樣樣蛋白4，它是Notch的配體，參與Notch信號通路，激活NOTCH1和NOTCH4。參與血管生成，負(fù)向調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移以及血管生成，這使得DLL4稱為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。

DLL4的表達(dá)分布

DLL4表達(dá)在脂肪細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，腸道杯狀細(xì)胞，淋巴內(nèi)皮細(xì)胞中，主要在在新生血管的尖端細(xì)胞中表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)DLL4在乳腺癌、膀胱癌、大腸癌、肝癌、卵巢癌，胰腺癌等腫瘤組織中表達(dá)異常升高。

（數(shù)據(jù)來源 uniprot）

DLL4的結(jié)構(gòu)

DLL4是一種由658個(gè)氨基酸組成的I型單次跨膜蛋白，具有N端胞外區(qū)，C端胞質(zhì)區(qū)，跨膜區(qū)。其胞外區(qū)有8個(gè)與Notch受體結(jié)合及活化的表皮生成因子（EGF）樣的重復(fù)序列，4個(gè)糖基化位點(diǎn)和1個(gè)高度保守的DSL區(qū)域，而胞內(nèi)區(qū)在DLL4和Notch結(jié)合后可被剪切，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

（數(shù)據(jù)來源 Luca VC, et al. Science. 2015）

DLL4信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控在血管調(diào)控的作用

DLL4與Notch受體結(jié)合后，觸發(fā)Notch受體的一系列蛋白酶解剪切事件，包括ADAM10和γ-secretase的參與。這些剪切事件導(dǎo)致Notch受體內(nèi)胞域（NICD）從細(xì)胞膜上釋放，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與輔因子相互作用，以調(diào)節(jié)參與EndoMT、血管生成和CSC生物學(xué)的靶基因的表達(dá)。

（數(shù)據(jù)來源 Akil A, et al. Front Cell Dev Biol. 2021）

DLL4可以通過激活Notch1信號通路來負(fù)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，從而抑制異常血管生成。DLL4在動(dòng)脈生成過程中也發(fā)揮重要作用，可能通過與VEGF等因子的交叉作用來調(diào)控動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的分化和生存。在腫瘤微環(huán)境中，DLL4/Notch1信號通路的抑制可以導(dǎo)致腫瘤血管形成異常，從而抑制腫瘤生長。靶向DLL4/Notch1信號通路可能成為一種有效的抗腫瘤血管生成治療策略。

（數(shù)據(jù)來源 Akil A, et al. Front Cell Dev Biol. 2021）

DLL4的靶向藥物

目前有7針對DLL4的抗體在研究，其中有3款雙特異性抗體進(jìn)入臨床研究階段。

（數(shù)據(jù)來源 新藥情報(bào)庫）

Navicixizumab是由Oncomed開發(fā)，靶向DLL4和VEGF的IgG2的雙特異抗體，用于治療鉑耐藥性輸卵管癌，鉑耐藥性卵巢癌，原發(fā)性腹膜癌，晚期惡性實(shí)體瘤等疾病，處于臨床III研究階段。

TR-009（CTX-009）是由ABL Bio開發(fā)的一種靶向DLL4和VEGF-A的雙特異性抗體，通過抑制癌癥中新血管的產(chǎn)生來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。用于治療膽管癌，Vater壺腹癌，膽囊癌，處于臨床II/III期研究階段。COMPANION-002是CTX-009聯(lián)合紫杉醇治療晚期膽道癌患者的II/III期試驗(yàn)。CTX-009于2024年4月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的快速通道資格，以支持開發(fā)人員快速開發(fā)新藥，并且針對結(jié)直腸癌患者的另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。

Dilpacimab由AbbVie開發(fā)，為靶向DLL4和VEGF-A的IgG1雙特異抗體，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤，目前處于臨床I期研究階段。

（數(shù)據(jù)來源 You WK, et al. Mol Cancer Ther. 2023）

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