胰腺生理結(jié)構(gòu)與胰腺癌疾病概況
胰腺是人體上腹部腹膜后間隙的重要消化與內(nèi)分泌器官，整體呈長條形海綿狀管狀結(jié)構(gòu)，全長約 15 cm，解剖位置位于胃后壁與脊柱之間。生理狀態(tài)下，胰腺組織由多種功能細(xì)胞協(xié)同構(gòu)成：負(fù)責(zé)合成、分泌消化酶的腺泡細(xì)胞，分泌碳酸氫鹽以調(diào)控胰液酸堿度的導(dǎo)管細(xì)胞，位于腺泡與導(dǎo)管移行區(qū)的中央腺泡細(xì)胞，承擔(dān)內(nèi)分泌激素合成與分泌功能的胰島細(xì)胞，以及維持組織穩(wěn)態(tài)、生理狀態(tài)下相對靜息的胰腺星狀細(xì)胞。
?胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）的發(fā)病根源是胰腺細(xì)胞基因組發(fā)生致病性突變，導(dǎo)致細(xì)胞增殖與凋亡調(diào)控失衡，形成不受控的惡性克隆性增殖。從臨床病理分型來看，胰腺癌多指起源于胰腺導(dǎo)管上皮、呈腺管樣結(jié)構(gòu)分化的惡性上皮性腫瘤，即胰腺腺癌；其中胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是最主要的病理亞型，占全部胰腺癌病例的 90% 以上。根據(jù)《2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)》發(fā)布的數(shù)據(jù)，2020 年全球胰腺癌新發(fā)病例達(dá) 495773 例，同期死亡病例為 466003 例，發(fā)病率與死亡率近乎持平，反映出該病惡性程度高、預(yù)后極差的臨床特征。
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?經(jīng)典胰腺癌生物標(biāo)志物
糖類抗原類標(biāo)志物
糖類抗原是臨床最早應(yīng)用于胰腺癌輔助診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，不同亞型的診斷特性與臨床定位存在明顯差異。
CA19-9：糖類抗原 19-9（Carbohydrate antigen，CA19-9）最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)直腸癌組織中，后續(xù)研究證實(shí)其對胰腺癌的診斷價值更為突出，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的胰腺癌標(biāo)志物，已獲美國 FDA 批準(zhǔn)用于胰腺癌治療應(yīng)答監(jiān)測，臨床應(yīng)用時長超過 30 年。但 CA19-9 并不適用于大規(guī)模人群篩查，其診斷靈敏度波動于 41%~86%，特異度為 33%~100%，在胰腺炎、梗阻性黃疸等非惡性疾病中常出現(xiàn)水平升高，假陽性問題較為突出。
CA242：糖抗原 242（Carbohydrate Antigen，CA242）屬于唾液酸化糖酯類抗原，主要表達(dá)于胰腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤病灶中；與其他糖類抗原相比，CA242 在膽道良性疾病、急性胰腺炎等良性病變中幾乎不表達(dá)，對胰腺癌的診斷特異性更具優(yōu)勢。
CA50：癌抗原 50（Carbohydrate Antigen，CA50）是一類高分子糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，可在多種惡性腫瘤中檢出陽性。由于其在不同疾病中的陽性檢出率差異較大，單獨(dú)檢測的診斷效能有限，臨床常與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，以提升胰腺癌診斷的整體準(zhǔn)確率。
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蛋白與多肽類標(biāo)志物
CEA：癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）是 1965 年被首次發(fā)現(xiàn)的糖蛋白類標(biāo)志物，最早作為結(jié)腸癌的核心標(biāo)志物應(yīng)用于臨床，同時也是首個被證實(shí)可用于 PC 輔助診斷的腫瘤生物標(biāo)志物?，F(xiàn)有薈萃研究數(shù)據(jù)顯示，CEA 用于 PC 診斷的平均靈敏度為 54％，平均特異度為 79％。
Amylin：胰淀素（Amylin）又稱胰島淀粉樣多肽（Islet Amyloid Peptide，IAPP），是胰島 β 細(xì)胞與胰島素（Insulin）共分泌的多肽類物質(zhì)，生理狀態(tài)下可發(fā)揮拮抗胰島素的作用。糖尿病前期或早期 2 型糖尿?。═2DM）患者常因肥胖、胰島素抵抗出現(xiàn)代償性高胰島素血癥，而胰腺局部持續(xù)的高胰島素狀態(tài)，被認(rèn)為是 PDAC 發(fā)生的潛在危險(xiǎn)因素，可顯著提升患病風(fēng)險(xiǎn)。
POA：胰癌胚抗原（Pancreatic Oncofetal Antigen，POA）是臨床常用的腫瘤相關(guān)抗原，其在胰腺癌患者中的陽性檢出率可達(dá) 95%，可作為胰腺癌病程監(jiān)測與療效隨訪的輔助觀察指標(biāo)。
除上述標(biāo)志物外，基質(zhì)金屬蛋白酶 7（MMP7）、腫瘤細(xì)胞丙酮酸激酶 M2 亞型（TUM2-PK）、人類軟骨糖蛋白 - 39（GP39）、DUPAN-2、CAM17.1、Span-1、CA125、組織多肽特異抗原（TPS）、腫瘤相關(guān)胰蛋白酶抑制劑（TATI）、血清異常凝血酶原（PIVKA-II）等廣譜腫瘤標(biāo)志物，也被多項(xiàng)研究證實(shí)可納入胰腺癌聯(lián)合診斷方案，進(jìn)一步提升診斷效能。
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基因類標(biāo)志物
KRAS：KRAS（鼠類肉瘤病毒癌基因）突變是 PC 發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中的核心驅(qū)動事件，在全部 PC 病例中的突變占比可達(dá) 90％，也是 PDAC 中首個被明確的特征性遺傳學(xué)改變。研究顯示，KRAS 突變在正常胰腺組織中偶有出現(xiàn)，早期腫瘤病灶中的檢出率僅約 30％，而在進(jìn)展期 PDAC 中檢出率接近 100%，其突變狀態(tài)與腫瘤進(jìn)展階段高度相關(guān)。
P53：P53 是人類惡性腫瘤中突變頻率最高的抑癌基因，胰腺腫瘤同樣存在極高的 P53 突變率，突變比例約為 50％～70％。Taghavi 等的研究證實(shí)，野生型 P53 的表達(dá)可顯著降低腫瘤細(xì)胞的增殖速率，并完全抑制腫瘤的成瘤潛能；P53 基因的缺失或功能失活突變，在 PC 的腫瘤發(fā)生與惡性進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。
SMAD4：SMAD4 是 SMAD 轉(zhuǎn)錄因子家族的核心成員，需通過 I 型、II 型絲氨酸 / 蘇氨酸激酶受體的磷酸化激活后介導(dǎo)下游信號傳導(dǎo)。在腫瘤發(fā)生進(jìn)程中，SMAD4 是轉(zhuǎn)化生長因子 β（Transforming Growth Factor β，TGFβ）信號通路的關(guān)鍵介導(dǎo)分子。SMAD4 的功能缺失，已被證實(shí)與皮膚、上消化道鱗狀細(xì)胞癌及胃腸道腺癌的發(fā)生直接相關(guān)，同時也是 PDAC 惡性進(jìn)展中的重要分子事件。
新型胰腺癌生物標(biāo)志物研究進(jìn)展
MUC-1
MUC-1 是可與 PAM4 單克隆抗體特異性結(jié)合的 PC 早期生物標(biāo)志物，相較于其他惡性腫瘤、正常胰腺組織以及胰腺炎組織，其在 PC 組織中具有高度表達(dá)特異性。為明確其在癌前病變中的表達(dá)特征，研究者采用組織微陣列免疫組化技術(shù)，分析了 PAM4 反應(yīng)性 MUC-1 在 PC 非侵襲性前驅(qū)病變（PanIN、IPMN）中的表達(dá)規(guī)律。結(jié)果顯示，正常胰腺組織中幾乎檢測不到該抗原表位，而在侵襲性胰腺癌組織中，其陽性表達(dá)率可達(dá) 87％，提示其在胰腺癌早期病變識別中具有潛在應(yīng)用價值。
?HSP70
熱休克蛋白 70（Heat shock protein 70，HSP70）是近年來備受關(guān)注的 PC 早期血清學(xué)標(biāo)志物。Dutta 等的研究納入了經(jīng)組織病理學(xué)確診的胰腺癌患者、慢性胰腺炎（CP）患者與健康對照人群，采用免疫電泳法檢測受試者血清 HSP70 水平，通過組間差異分析與 ROC 曲線評估其診斷價值。結(jié)果顯示，PC 組血清 HSP70 水平顯著高于慢性胰腺炎組與健康對照組；該標(biāo)志物用于早期鑒別胰腺癌、慢性胰腺炎與健康人群的靈敏度為 70％，特異度達(dá) 90％，展現(xiàn)出良好的鑒別診斷潛力。
?miRNA
微小 RNA（miRNA）是一類廣泛存在于真核生物體內(nèi)的內(nèi)源性非編碼小分子 RNA，成熟序列長度約為 22 個核苷酸，可通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制參與細(xì)胞分化、增殖、凋亡等多種核心生物學(xué)過程，與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。miRNA 的異常表達(dá)可通過上調(diào)癌基因表達(dá)、或下調(diào)抑癌基因功能的方式，參與胰腺癌的發(fā)生與惡性進(jìn)展。由于 miRNA 在胰腺癌早期即可出現(xiàn)外周血表達(dá)譜異常，因此成為極具前景的無創(chuàng)早期診斷分子靶點(diǎn)。
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?總結(jié)與展望
早期診斷是改善胰腺癌患者預(yù)后、提升治療效果的核心突破口，長期以來，全球多個研究團(tuán)隊(duì)都致力于篩選靈敏度高、特異性強(qiáng)的新型胰腺癌分子標(biāo)志物。盡管近年來相關(guān)研究取得了諸多進(jìn)展，但目前臨床常規(guī)應(yīng)用的胰腺癌生物標(biāo)志物仍存在診斷效能不足的問題：多數(shù)標(biāo)志物靈敏度與特異度有限，且與慢性胰腺炎、其他胃腸道腫瘤存在診斷重疊，導(dǎo)致臨床應(yīng)用價值受限。
?隨著腫瘤微環(huán)境研究的不斷深入，胰腺癌生物標(biāo)志物的發(fā)掘范疇已從腫瘤細(xì)胞自身分泌的晚期相關(guān)因子，逐步拓展至基質(zhì)細(xì)胞來源的早期相關(guān)分子。未來通過將不同類型的生物標(biāo)志物與細(xì)胞因子、生長因子、血管生成因子等進(jìn)行多維度組合，構(gòu)建多指標(biāo)聯(lián)合診斷模型，將有望突破現(xiàn)有診斷瓶頸，為胰腺癌的早期篩查、精準(zhǔn)診斷、療效評估與預(yù)后預(yù)測提供更有力的技術(shù)支撐。
?胰腺癌腫瘤免疫檢查點(diǎn)標(biāo)志物檢測哪里有？
樂備實(shí)生物（LabEx）依托成熟的Luminex xMAP液相芯片多因子檢測平臺，可為胰腺癌機(jī)制研究、免疫靶向藥物研發(fā)、臨床療效評估及預(yù)后分析，提供一站式免疫檢查點(diǎn)標(biāo)志物高通量檢測解決方案，精準(zhǔn)彌補(bǔ)傳統(tǒng)單一標(biāo)志物檢測的技術(shù)短板。
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檢測指標(biāo)：
TIM-3, CD152/CTLA4, BTLA, CD28, IDO/IDO1, LAG-3, PD-1, PD-L2, CD27, CD137 (4-1BB), GITR, HVEM, CD80, PD-L1
原文點(diǎn)擊：“癌王”胰腺癌生物標(biāo)志物研究進(jìn)展與全景梳理