圖表 1傳統(tǒng)批次工藝路線(xiàn)以苯甲酰氯為起點(diǎn)，五步轉(zhuǎn)化得到鹽酸可樂(lè)定。該路線(xiàn)總反應(yīng)時(shí)間超過(guò)18小時(shí)，依賴(lài)硫光氣等危險(xiǎn)試劑，部分步驟收率極低。

在醫(yī)藥制造領(lǐng)域，許多“經(jīng)典老藥”雖然臨床價(jià)值經(jīng)久不衰，但其生產(chǎn)工藝卻往往停留在半個(gè)世紀(jì)前的水平。鹽酸可樂(lè)定，這一自上世紀(jì)60年代起廣泛應(yīng)用于高血壓、ADHD（注意缺陷與多動(dòng)障礙）及阿片類(lèi)藥物戒斷治療的臨床藥物，便是典型代表。傳統(tǒng)釜式工藝不僅依賴(lài)硫光氣等危險(xiǎn)試劑、總反應(yīng)時(shí)間超過(guò)18小時(shí)，且部分中間體的收率極低。如何讓這類(lèi)“成熟API”煥發(fā)新生？2026年6月發(fā)表于Communications Chemistry的一項(xiàng)研究給出了極具示范性的答案。來(lái)自南非CSIR、法國(guó)Chimie ParisTech與英國(guó)ReactWise等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)，首次報(bào)道了鹽酸可樂(lè)定的全連續(xù)流合成工藝，并引入貝葉斯優(yōu)化（Bayesian Optimization） 輔助決策，以?xún)H24分鐘的總停留時(shí)間、54%的總收率完成了從苯甲酰氯到目標(biāo)藥物的五步連續(xù)轉(zhuǎn)化，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)批次工藝。

?一、當(dāng)“經(jīng)典老藥”遭遇工藝?yán)Ь?/span>

鹽酸可樂(lè)定的合成路線(xiàn)自上世紀(jì)60年代由勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)以來(lái)，幾乎未經(jīng)歷實(shí)質(zhì)性創(chuàng)新。傳統(tǒng)路線(xiàn)中，2,6-二氯苯胺經(jīng)硫光氣轉(zhuǎn)化為異硫氰酸酯，再與乙二胺縮合環(huán)化得到目標(biāo)結(jié)構(gòu)。這條路線(xiàn)存在多重痛點(diǎn)：硫光氣劇毒且操作危險(xiǎn)、各步反應(yīng)耗時(shí)漫長(zhǎng)（總反應(yīng)時(shí)間超過(guò)18小時(shí)）、后處理繁瑣，且部分中間體收率極低。1987年，Van Dort等人在合成可樂(lè)定類(lèi)似物p-碘可樂(lè)定時(shí)，環(huán)化步驟在密封鋼釜中150°C下反應(yīng)18小時(shí)，收率僅為7%。這一數(shù)據(jù)充分暴露了傳統(tǒng)釜式工藝在熱敏性轉(zhuǎn)化中的致命短板——長(zhǎng)時(shí)間高溫加熱導(dǎo)致產(chǎn)物嚴(yán)重分解。

?二、“流”與“智”的融合：連續(xù)流+機(jī)器學(xué)習(xí)的協(xié)同范式

面對(duì)多步反應(yīng)中復(fù)雜的參數(shù)交互和非線(xiàn)性響應(yīng)，傳統(tǒng)的單因素實(shí)驗(yàn)或正交設(shè)計(jì)往往力不從心。本研究首次將貝葉斯優(yōu)化系統(tǒng)性地集成到多步連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)中，通過(guò)高斯過(guò)程代理模型對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行建模，在每一步反應(yīng)中均以最少實(shí)驗(yàn)次數(shù)快速鎖定最優(yōu)操作區(qū)間。

貝葉斯優(yōu)化的核心優(yōu)勢(shì)在于平衡“開(kāi)發(fā)”與“探索”——既利用已有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)高收益區(qū)域，又主動(dòng)探索不確定性高的參數(shù)空間，從而避免陷入局部最優(yōu)。在連續(xù)流平臺(tái)精準(zhǔn)可控、數(shù)據(jù)重現(xiàn)性高的加持下，這一策略展現(xiàn)出驚人的效率。研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)四步關(guān)鍵轉(zhuǎn)化分別建立優(yōu)化模型，每個(gè)步驟僅需9-14次實(shí)驗(yàn)即可收斂至最優(yōu)條件，大幅減少了試劑消耗與工時(shí)投入。

圖表 2（a）溫度與停留時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)化率影響的響應(yīng)面圖，顯示溫度為主導(dǎo)因素；（b）參數(shù)重要性分析，量化溫度、停留時(shí)間及二者交互作用的相對(duì)貢獻(xiàn)；（c）SHAP貢獻(xiàn)分解圖，展示最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下各參數(shù)對(duì)轉(zhuǎn)化率的實(shí)際貢獻(xiàn)方向與幅度。

?三、五步連續(xù)流轉(zhuǎn)化：從苯甲酰氯到API的全鏈條突破

研究團(tuán)隊(duì)采用串聯(lián)式連續(xù)流策略，將鹽酸可樂(lè)定的五步合成無(wú)縫銜接，其中涉及溶液相反應(yīng)、非均相固-液體系、高溫高壓水解及在線(xiàn)液-液分離等多種操作單元。

第一步：異硫氰酸苯甲酰酯的連續(xù)合成。 苯甲酰氯與硫氰酸銨在丙酮中反應(yīng)，面臨核心工程挑戰(zhàn)——副產(chǎn)氯化銨固體的原位析出。團(tuán)隊(duì)采用盤(pán)管反應(yīng)器配合背壓調(diào)節(jié)器，以0.2 M濃度在70°C、1分鐘停留時(shí)間下實(shí)現(xiàn)接近定量轉(zhuǎn)化，30分鐘穩(wěn)定運(yùn)行無(wú)堵塞。作為更優(yōu)解決方案，研究團(tuán)隊(duì)還開(kāi)發(fā)了Ambersep 900-SCN離子交換樹(shù)脂填充柱反應(yīng)器，將硫氰酸根固載于樹(shù)脂上，徹底消除了氯化銨析出問(wèn)題，在0.5 M高濃度下仍保持100%轉(zhuǎn)化率。

第二步：苯甲酰硫脲的連續(xù)合成。 異硫氰酸酯與2,6-二氯苯胺反應(yīng)。貝葉斯優(yōu)化揭示收率主要由溫度驅(qū)動(dòng)，在100°C、16分鐘停留時(shí)間下達(dá)到99.2%的HPLC收率。兩步經(jīng)串聯(lián)后，在2小時(shí)連續(xù)運(yùn)行中無(wú)堵塞現(xiàn)象，以92%的分離收率獲得苯甲酰硫脲。

第三步：硫脲的連續(xù)水解與在線(xiàn)分離。 苯甲酰硫脲在NaOH水溶液中水解為關(guān)鍵中間體硫脲。此步在不銹鋼盤(pán)管反應(yīng)器中于145°C、僅1分鐘停留時(shí)間下達(dá)到近乎定量收率，反應(yīng)器出口經(jīng)在線(xiàn)液-液分離器實(shí)現(xiàn)連續(xù)分相，水相經(jīng)pH調(diào)節(jié)沉淀出硫脲，分離收率達(dá)93%。傳統(tǒng)釜式條件下，該水解反應(yīng)通常需數(shù)小時(shí)并伴隨大量副產(chǎn)物。

圖表 3連續(xù)流硫脲水解的貝葉斯優(yōu)化與參數(shù)貢獻(xiàn)分析

（a）溫度與停留時(shí)間對(duì)水解收率影響的響應(yīng)面圖，顯示溫度為主導(dǎo)因素；（b）參數(shù)重要性分析，表明溫度及其二次項(xiàng)為主要貢獻(xiàn)者，停留時(shí)間和NaOH濃度影響次之；（c）參數(shù)重要性分析，顯示溫度（線(xiàn)性項(xiàng)及二次項(xiàng)）為絕對(duì)主導(dǎo)因素，MeI當(dāng)量和停留時(shí)間貢獻(xiàn)較小；（d）SHAP貢獻(xiàn)圖，量化各參數(shù)對(duì)最優(yōu)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的實(shí)際貢獻(xiàn)。優(yōu)化條件下（145°C、1分鐘、4.4% NaOH），收率近乎定量。該步驟無(wú)需催化劑和化學(xué)氧化劑。

第四步：S-甲基異硫脲的連續(xù)合成。 硫脲與碘甲烷在玻璃微反應(yīng)器中于120°C、1分鐘停留時(shí)間下實(shí)現(xiàn)S-甲基化，貝葉斯優(yōu)化明確顯示溫度過(guò)高導(dǎo)致碘甲烷沸騰逸出，形成“穹頂式”最優(yōu)響應(yīng)面。優(yōu)化條件下分離收率達(dá)97%，通量高達(dá)24.1 g/h。

圖表 4 S-甲基異硫脲·HI連續(xù)流合成反應(yīng)器示意圖

硫脲（6）與碘甲烷（MeI）在4.5 mL玻璃微反應(yīng)器中于120°C、1分鐘停留時(shí)間下完成S-甲基化，通量達(dá)24.1 g/h。微型玻璃反應(yīng)器的高效傳熱與精準(zhǔn)停留時(shí)間控制是短時(shí)高效轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

第五步：咪唑啉環(huán)化與API制備。 S-甲基異硫脲與乙二胺環(huán)化構(gòu)建咪唑啉核心。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在2-乙氧基乙醇作溶劑的條件下，185°C下反應(yīng)收率隨停留時(shí)間縮短而提高——5分鐘停留時(shí)收率達(dá)82%，而30分鐘時(shí)收率降至42%，說(shuō)明短停留時(shí)間對(duì)抑制熱致副反應(yīng)至關(guān)重要。在乙二胺既作試劑又作溶劑的本體條件下，150°C、5分鐘停留時(shí)間即達(dá)到87%的收率，遠(yuǎn)優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)道的釜式條件（150°C，18小時(shí)，7%收率）。最終經(jīng)連續(xù)運(yùn)行和純化，以69%收率獲得鹽酸可樂(lè)定，整條路線(xiàn)總停留時(shí)間僅24分鐘，總收率54%。

?四、超越單個(gè)分子：為“成熟API”的現(xiàn)代化提供范本

這一工作的意義遠(yuǎn)不止于實(shí)現(xiàn)一個(gè)經(jīng)典藥物的連續(xù)流合成。它證明了連續(xù)流+機(jī)器學(xué)習(xí)的組合策略能夠系統(tǒng)性地重構(gòu)一條“沉睡”半個(gè)世紀(jì)的工藝路線(xiàn)，在面對(duì)多步反應(yīng)、非均相體系、高溫高壓條件和熱敏性中間體等復(fù)雜場(chǎng)景時(shí)，依然能夠?qū)崿F(xiàn)高效、穩(wěn)健、可放大的連續(xù)生產(chǎn)。更關(guān)鍵的是，這一范式具有高度普適性——對(duì)于大量依賴(lài)落后釜式工藝、面臨供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)和環(huán)保壓力的成熟API，同樣的技術(shù)路徑均可為其提供現(xiàn)代化的解決方案。