間充質(zhì)漂移（MD）指的是細(xì)胞在長期壓力、損傷和微環(huán)境變化中，逐漸丟失原本的身份特征，并獲得間充質(zhì)樣性質(zhì)的過程。它不是細(xì)胞類型的突然轉(zhuǎn)換，而是一種緩慢、累積、持續(xù)的“身份漂移”。

在組織層面，MD表現(xiàn)為功能性實質(zhì)細(xì)胞減少，間充質(zhì)樣程序增強，細(xì)胞外基質(zhì)不斷重塑，組織逐漸變硬并走向纖維化，最終導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)和功能下降。

理解MD最重要的參照物是上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，也就是EMT。正常情況下，EMT在胚胎發(fā)育和組織修復(fù)中是短暫且有益的；但在衰老和疾病中，這一程序常常無法及時關(guān)閉，使細(xì)胞長期停留在一種不穩(wěn)定的中間狀態(tài)。

因此，MD并不等同于經(jīng)典EMT，而是一個更廣義的框架。它涵蓋了上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞，在衰老和疾病環(huán)境中向間充質(zhì)樣狀態(tài)偏移的過程。

圖1.MD 的多樣化細(xì)胞起源

MD并不局限于某一種細(xì)胞。上皮細(xì)胞可發(fā)生部分EMT，內(nèi)皮細(xì)胞可獲得間充質(zhì)特征，成纖維細(xì)胞和周細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)的肌成纖維細(xì)胞。此外，巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞等，也可能在衰老或疾病環(huán)境中參與MD。

雖然來源不同，這些過程往往匯聚到相似的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)上，包括TGF-β、WNT、NOTCH、缺氧反應(yīng)和炎癥因子。這些信號會改變細(xì)胞骨架和代謝狀態(tài)，增強細(xì)胞外基質(zhì)沉積，并誘導(dǎo)促炎、促纖維化因子釋放。

更重要的是，MD會形成自我強化循環(huán)：炎癥可以誘導(dǎo)MD，MD又會放大炎癥；組織變硬可以推動MD，MD又會進(jìn)一步沉積基質(zhì)、加重組織硬化。正是這種反饋機制，使MD在衰老組織中逐漸固定下來，成為長期存在的病理狀態(tài)。

首先，基因組不穩(wěn)定、端?？s短和表觀遺傳改變都會削弱細(xì)胞身份的穩(wěn)定性。DNA損傷、端粒功能障礙、DNA甲基化和組蛋白修飾異常，都可能誘導(dǎo)EMT、EndoMT或FMT，使細(xì)胞更容易進(jìn)入間充質(zhì)樣狀態(tài)。反過來，MD又會加劇復(fù)制壓力、染色體不穩(wěn)定和染色質(zhì)重塑，進(jìn)一步鎖定異常細(xì)胞狀態(tài)。

其次，蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、線粒體功能障礙和營養(yǎng)感知失衡，也會推動MD。隨著年齡增長，錯誤折疊蛋白積累、自噬下降、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增強，線粒體呼吸下降、ROS升高，PI3K-AKT-mTOR和IGF-1等促生長通路過度激活，這些變化都會促進(jìn)EMT、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和纖維化。相反，AMPK、Sirtuins、FOXO等與能量適應(yīng)和長壽相關(guān)的通路，通常具有抑制MD的作用。

最后，細(xì)胞衰老與MD之間也存在明顯的雙向關(guān)系。衰老細(xì)胞通過SASP分泌炎癥因子、趨化因子和基質(zhì)調(diào)節(jié)酶，推動周圍細(xì)胞進(jìn)入促炎、促纖維化狀態(tài)；而發(fā)生MD的細(xì)胞也常伴隨衰老特征，共同維持慢性炎癥和組織退化。

因此，MD可以把DNA損傷、端粒衰退、表觀遺傳漂移、蛋白穩(wěn)態(tài)崩潰、線粒體障礙、營養(yǎng)感知異常和細(xì)胞衰老串聯(lián)起來，形成多個衰老標(biāo)志相互放大的反饋網(wǎng)絡(luò)。

圖2.MD 整合并放大了衰老的主要特征與拮抗性特征

MD不僅改變單個細(xì)胞狀態(tài)，也會重塑整個組織微環(huán)境。隨著年齡增長，骨髓、腸道、腦、肌肉、皮膚和肺等組織逐漸出現(xiàn)纖維化、炎癥化和硬化，WNT、TGF-β、YAP/TAZ、PIEZO等信號發(fā)生改變，進(jìn)而削弱干細(xì)胞的自我更新和再生能力。

與此同時，發(fā)生MD的細(xì)胞會分泌TGF-β、IL-6、TNF-α、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，使周圍細(xì)胞也進(jìn)入促炎、促纖維化狀態(tài)。細(xì)胞外基質(zhì)的改變會進(jìn)一步放大這一過程：膠原交聯(lián)增加、彈性蛋白斷裂和糖基化終產(chǎn)物積累，使組織變硬；變硬的基質(zhì)又會通過機械轉(zhuǎn)導(dǎo)繼續(xù)推動MD。

因此，MD可以把干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞通訊異常、基質(zhì)硬化、慢性炎癥和菌群失調(diào)串聯(lián)起來，解釋為什么不同器官在衰老中都會走向相似的纖維化、炎癥和功能下降。

圖3. MD 促成了綜合性特征的顯現(xiàn)

但隨著年齡增長，DNA損傷、端?？s短、線粒體障礙、表觀遺傳漂移、蛋白穩(wěn)態(tài)下降、慢性炎癥和基質(zhì)硬化共同作用，使細(xì)胞身份的“山谷”變淺。細(xì)胞更容易偏離原本軌道，停留在上皮-間充質(zhì)混合態(tài)或其他漂移狀態(tài)中。

因此，MD不是一個簡單開關(guān)，而是一個連續(xù)梯度。細(xì)胞可能保留部分原有身份，同時獲得間充質(zhì)特征；當(dāng)這些漂移細(xì)胞持續(xù)積累，組織就會逐漸出現(xiàn)纖維化、慢性炎癥和功能衰退。

如果MD是衰老的匯聚軸，它也可能成為可檢測、可干預(yù)的靶點。血漿蛋白組顯示，隨年齡上升的蛋白富集于EMT/MD相關(guān)特征；GDF15、CCL11、B2M等循環(huán)因子也會隨年齡增加。組織層面，單細(xì)胞測序、空間組學(xué)和病理分析可用于識別發(fā)生MD的細(xì)胞群。

干預(yù)方面，可以嘗試阻斷TGF-β、WNT/β-catenin等誘導(dǎo)信號，緩解基質(zhì)硬化，調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和SASP，或增強自噬與蛋白穩(wěn)態(tài)。原文尤其強調(diào)部分重編程的潛力：OSKM或化學(xué)重編程分子可誘導(dǎo)間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化，也就是MET，從而抑制SNAIL、TWIST、ZEB等間充質(zhì)程序，使細(xì)胞從漂移狀態(tài)回到更穩(wěn)定、更年輕的身份狀態(tài)。

不過，部分重編程仍需解決腫瘤風(fēng)險、去分化風(fēng)險、組織特異性和劑量控制等問題。未來，AI輔助建模和篩選可能幫助找到更安全、更精準(zhǔn)的MD干預(yù)組合。

圖5. 靶向MD以恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)并減輕衰老特征