中國每年新增ALK陽性非小細胞肺癌(NSCLC)患者約3.5萬例,占NSCLC總數(shù)的3%-7%。塞瑞替尼(Ceritinib)作為諾華開發(fā)的第二代ALK抑制劑,于2014年獲FDA批準，2018年5月獲NMPA批準上市(二線治療)進入中國市場，商品名"贊可達"。2020年5月，其一線治療適應(yīng)癥獲批，并納入國家醫(yī)保目錄，為ALK陽性晚期NSCLC患者提供了新選擇。
塞瑞替尼 Ceritinib
CAS No.:1032900-25-6
CATO貨號:C4X-1048
從市場格局看，中國已批準8款A(yù)LK抑制劑,包括克唑替尼(一代)、塞瑞替尼/阿來替尼/布格替尼/恩沙替尼/伊魯阿克/依奉阿克(二代)、洛拉替尼(三代)。
盡管塞瑞替尼（Ceritinib）已在中國上市多年并納入醫(yī)保，極大地減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)，但作為一款高技術(shù)門檻的靶向藥物，其國產(chǎn)仿制藥的早期研發(fā)進程仍相對緩慢。
2023年3月，奧賽康藥業(yè)申報的塞瑞替尼膠囊獲得國家藥監(jiān)局批準，成為國內(nèi)首個獲批的仿制藥，這標志著技術(shù)壁壘被成功突破，但也進一步凸顯了該藥物在化學(xué)合成與質(zhì)量控制方面曾面臨的極高門檻。
二代ALK抑制劑的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性與合成挑戰(zhàn)
與第一代ALK抑制劑克唑替尼相比，塞瑞替尼作為第二代藥物，在分子結(jié)構(gòu)設(shè)計上更為精妙，能夠有效克服一代藥物常見的耐藥性突變（如L1196M、G1269A等）。然而，這種優(yōu)化設(shè)計也顯著增加了合成工藝的復(fù)雜性。
塞瑞替尼是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的口服酪氨酸激酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)包含復(fù)雜的雜環(huán)體系（氨基嘧啶核心）和多個關(guān)鍵功能基團（如異丙氧基苯基、異丙基磺酰苯基、哌啶環(huán)、芳香胺基團等）。這些官能團（如高活性的磺酰基、二級胺和哌啶環(huán)）使得藥物在原料藥（API）合成、制劑加工及儲存過程中容易產(chǎn)生工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)。
在原料藥合成中，需要經(jīng)歷多步關(guān)鍵反應(yīng)，包括親核芳香取代（SNAr）、Suzuki偶聯(lián)、還原胺化和脫保護等步驟。每一反應(yīng)步驟的條件控制稍有偏差，即易產(chǎn)生工藝雜質(zhì)。同時，藥物在儲存、制劑及體內(nèi)代謝過程中也易發(fā)生降解，生成多種降解雜質(zhì)，對雜質(zhì)譜控制提出了極高要求。
根據(jù)《中國藥典》和ICH Q3A/Q3B指導(dǎo)原則，對新原料藥和新藥產(chǎn)品中的雜質(zhì)需進行系統(tǒng)鑒定與控制，特別是遺傳毒性雜質(zhì)（如芳香胺類、硝基化合物等）和潛在致突變雜質(zhì)（PAMs）的限度要求極為嚴格（通常需控制在ppm級別）。塞瑞替尼在合成路線中可能引入的關(guān)鍵雜質(zhì)包括：
起始物料殘留：如5-氯-2,4-二氯嘧啶、2-(異丙基磺酰)苯胺等；
中間體殘留：如未完全反應(yīng)的氯化或磺?；虚g體；
副產(chǎn)物：如二氯雜質(zhì)、N-氧化物、去甲基化產(chǎn)物或二聚體；
降解產(chǎn)物：在高溫、高濕或光照條件下產(chǎn)生的水解產(chǎn)物、氧化產(chǎn)物等。
已有研究表明，塞瑞替尼在酸性條件下易發(fā)生顯著降解（降解率可達60%以上），在氧化環(huán)境中可生成N-氧化哌啶衍生物，這些雜質(zhì)不僅影響藥品的純度和穩(wěn)定性，還可能帶來潛在的安全性風(fēng)險。
CATO提供塞瑞替尼(Ceritinib)系列
雜質(zhì)對照品
CATO可提供塞瑞替尼(Ceritinib)多種已知雜質(zhì)的高純度對照品，涵蓋工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物及潛在基因毒性雜質(zhì)，所有產(chǎn)品均經(jīng)過核磁（NMR）、質(zhì)譜（MS）、高效液相（HPLC）等多維結(jié)構(gòu)確證，并提供完整的分析證書（CoA）、結(jié)構(gòu)確證圖譜及溯源資料，符合ICH和NMPA對雜質(zhì)研究的技術(shù)要求。
CATO提供的塞瑞替尼(Ceritinib)相關(guān)雜質(zhì)對照品(部分展示）：